抗菌药物联合应用研究进展

欧洲肿瘤研究和治疗协作组（EORTC）对发生革兰阴性菌血症的肿瘤合并粒细胞减少患者的研究显示，头孢他定联合长程或短程阿米卡星两种方案的治疗有效率分别为81%和48%（P=0.002）；两方案对粒细胞＜100/mm3患者的有效率分别为50%和6%（P=0.03）；头孢他定联合长程阿米卡星组患者发生二重感染的几率显著低于短程组（4%对24%，P=0.02)。

β-内酰胺类+氟喹诺酮与β-内酰胺类单药治疗需氧革兰阴性杆菌菌血症的研究显示，在病情较重者（菌血症Pitt得分≥4）中，两种方案的28天患者死亡率无显著差异；在病情较轻者（菌血症Pitt得分＜4）中，联合治疗可降低死亡率。一项对612例革兰阴性菌血症患者进行的回顾性研究表明，抗菌药物联用的疗效不优于单药治疗；但在有潜在致死性疾病亚组患者中，两种抗菌药物联用所获生存率高于单药（77%对50%）。一项对肿瘤合并发热、革兰阴性菌血症患者的研究显示，头孢他定+妥布霉素联合与单药治疗的临床效果相当（94%对95%）。

研究显示，与β-内酰胺类单药相比，联合用药对革兰阴性菌血症患者的治疗无优势且增加肾脏毒性，但可降低铜绿假单胞菌及其他多重耐药革兰阴性菌血症、发生中性粒细胞减少症的肿瘤患者死亡率，提高重症患者生存率（73%对50%），不影响二重感染发生率。最近一项有关β-内酰胺类单药或β-内酰胺类+氨基糖苷类治疗重度脓毒症的荟萃分析显示，两种方案的治疗效果无显著差异。

腹腔感染

腹腔感染的经验治疗常需覆盖肠道革兰阴性杆菌、肠球菌属等需氧菌和脆弱拟杆菌等厌氧菌。对于继发性腹膜炎，常用抗菌药物有氟喹诺酮类、β-内酰胺类+克林霉素或甲硝唑。

雅尔卡（Jaccard）等研究发现，哌拉西林-他唑巴坦和美罗培南-西司他丁单药治疗急性腹膜炎的临床成功率分别为95%和93%。

伊格（Eagye）发现，当未合并肠球菌感染时，美罗培南、哌拉西林-他唑巴坦单药或头孢曲松（头孢他啶）+克林霉素联合均可用于腹腔感染的治疗；当合并肠球菌感染时，哌拉西林-他唑巴坦、美罗培南和替加环素均可作为单药治疗选择。

科梅塔（Cometta）比较了美罗培南单药与美罗培南+依替米星治疗严重腹腔感染的效果。结果显示，两方案治疗成功率（80%对86%）及二重感染发生率均无显著差异；单药与联合治疗组分别有8和13例患者

发生美罗培南耐药。因此，单药治疗对重症腹腔感染同样有效，且在降低依替米星可能的肾脏毒性同时，并不增加耐药菌株产生。

由于疗效不劣于以氨基糖苷类为基础的传统联合治疗，并可缩短住院日和降低医疗费用，单一药物越来越多地被用于阑尾炎穿孔的治疗。当发生阑尾炎穿孔合并脓毒症时，β-内酰胺类单药与β-内酰胺类+氨基糖苷类联合治疗两种方案的患者死亡率无显著差异。

肺囊性纤维化（CF）合并感染

目前，对CF合并感染的治疗方案亦存争议。艾尔菲克（Elphick）等进行的一项随机对照试验，比较了β-内酰胺类、氨基糖苷类单用及两者联合治疗CF的效果。结果显示，单药与联合治疗对患者肺功能、临床症状、细菌学结果及不良反应发生情况的影响均无显著差异。

中性粒细胞减少症

上世纪70～90年代，中性粒细胞减少症发热患者的标准治疗是β-内酰胺类+氨基糖苷类，以广泛覆盖可能病原菌、达到杀菌血药浓度、起协同作用并防止耐药。

但随着新型广谱高效抗菌药物（3、4代抗假单胞菌头孢菌素、氟喹诺酮类、β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂）问世，因毒副作用少、给药方便、价格相对便宜等优势，单药治疗被更多地用于粒细胞减少症发热患者。富尔诺（Furno）等以4795例中性粒细胞减少症发热患者为对象的一项荟萃分析比较了单药与联合治疗的效果。结果显示，单药治疗与包括氨基糖苷类在内的联合治疗同样有效；但当怀疑合并革兰阴性菌感染时，应选择β-内酰胺类+氨基糖苷类联合治疗；单药治疗常用于合并革兰阳性菌感染。其他研究也表明，β-内酰胺类单药治疗化疗后粒细胞减少症发热患者的疗效不劣于联合治疗（如亚胺培南单药治疗粒细胞缺乏症伴发热患者的效果优于哌拉西林+庆大霉素联合治疗），且前者的二重感染发生率更低、毒副作用更少。

感染性心内膜炎

2008年美国心脏病学会/美国心脏学会（ACC/AHA）感染性心内膜炎防治指南推荐，应选具有协同作用的两种抗菌药物联合治疗，但目前仍缺乏足够证据支持。对于自体瓣膜甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌（MSSA）感染性心内膜炎，常使用β-内酰胺类治疗，在初始3～5天可联合应用氨基糖苷类。研究也表明，与萘夫西林单药相比，萘夫西林+庆大霉素联合治疗可加快细菌清除。对于MRSA感染性心内膜炎，万古霉素是主要的治疗选择，疗程至少为4～6周。对于万古霉素不耐受或治疗失败的患者，可选择达托霉素、

利奈唑胺或奎宁环基硫甲基普那霉素/二乙氨乙基-磺酰基普那霉素IA，通常单药治疗已足够。肠球菌感染性心内膜炎对青霉素低耐药，可使用氨苄西林或庆大霉素。万古霉素用于氨苄西林耐药或青霉素过敏者。人工瓣膜感染性心内膜炎（PVE）常见病原体为凝固酶阴性葡萄球菌，其常对甲氧西林耐药，需联合用药。

刘易斯（Lewis）等比较了替考拉宁单药和替考拉宁联合其他抗菌药物对感染性心内膜炎患者的效果。结果显示，联合治疗对自体瓣膜心内膜炎的治疗成功率显著高于单药，但对PVE的效果无显著差异。法拉格斯（Falagas）对2006年以前所有使用β-内酰胺类单药和β-内酰胺类+氨基糖苷类治疗感染性心内膜炎的研究进行了荟萃分析。结果显示，单药与联合治疗在患者死亡率、治愈率及复发率等方面均无差异，而单药治疗组的肾毒性发生率更低。

因此，针对感染性心内膜炎的治疗决策仍需大样本、多中心、随机对照试验以获得明确结论。

2004年，我国卫生部颁布的《抗菌药物临床应用指导原则》明确规定抗菌药物联合应用指征包括：① 病原菌尚未查明的严重感染，包括免疫缺陷者的严重感染；② 单一抗菌药物不能控制的需氧菌及厌氧菌混合感染，2种或2种以上病原菌感染；③ 单一抗菌药物不能有效控制的感染性心内膜炎或败血症等重症感染；④ 需长程治疗，但病原菌易对某些抗菌药物产生耐药性的感染，如结核病、深部真菌病；⑤ 由于药物协同抗菌作用，联合用药时应减少毒性大的抗菌药物剂量，从而减少其毒性反应。

CONCLUSION

CAP 对于PSI V级CAP，β-内酰胺类+大环内酯类或氟喹诺酮类疗效优于其中任一单药治疗；对于轻中度CAP，氟喹诺酮类单药与联合治疗同样有效，且可缩短住院时间，具有经济优势。

VAP 对于新发VAP和难治性革兰阴性菌感染风险较低的患者，单药与联合治疗效果相当；对于难治性革兰阴性菌感染风险较高的患者，推荐β-内酰胺类+氨基糖苷类联合治疗。

脓毒症 当脓毒症患者存在免疫缺陷、合并严重躯体疾病、致病菌为铜绿假单胞菌或其他多重耐药革兰阴性菌（鲍曼不动杆菌、阴沟肠杆菌、克雷伯杆菌）时，联合优于单药治疗。

粒细胞缺乏症 当粒细胞缺乏症患者发生可疑假单胞菌或其他耐药革兰阴性菌感染，出现脓毒症和感染性休克时，应进行联合抗菌治疗。其余情况下，单药不劣于联合治疗，且前者发生二重感染和不良反应的概率更低。

腹腔感染 对于腹腔感染，单药与联合治疗的疗效无差异，联合使用氨基糖苷类可增加肾毒性且不能减少耐药菌的产生。推荐使用的药物有左氧氟沙星、哌拉西林-他唑巴坦、美罗培南、替加环素和β-内酰胺类+克林霉素。

感染性心内膜炎 由于致死率较高，治疗感染性心内膜炎需尽快杀灭心内膜或心瓣膜赘生物中的病原菌，因此联合治疗更加安全。但尚需更多研究证实。

抗菌药物降阶梯治疗

致重症感染的病原体包括革兰阴性杆菌（GNR），常为多重耐药（MDR）。 据报告，在中国2001-2008年大肠杆菌和肺炎克雷伯杆菌中产超广谱β内酰胺酶（ESBL）的比例增大，2008年分别达60.2%和45.7%；但2003-2008年，对碳青霉烯类的敏感性仍接近100%。1997-2006年在欧洲肺炎克雷伯杆菌对头孢菌素类、哌拉西林/他唑巴坦、喹诺酮类和氨基糖苷类敏感性下降，对碳青霉烯类敏感性最佳。

不同碳青霉烯类抗菌活性存在差异。有研究分析铜绿假单胞菌的体外活性，1993-2002年对亚胺培南敏感的菌株所占比例自95.7%降至81.7%，而2002年对美罗培南敏感的菌株比例（90.1%）较1999年（93.2%）无明显变化；亚胺培南的最低抑菌浓度（MIC）增大至16 mg/L，高于美罗培南（4-8 mg/L）。据报告，2003-2008年在中国，552株铜绿假单胞菌对美罗培南和亚胺培南的敏感性分别为80.4%和71.5%；454株不动杆菌对碳青霉烯类的敏感性仅次于多黏菌素。 以碳青霉烯类为基础的治疗方案受青睐