食品毒理1

分类：吞噬作用（入胞或胞饮）和胞吐（出胞）

㈡ 吸收（absorption）

定义：指外源化学物从接触部位，通常是机体的外表面或内表面（如皮肤、消化道黏膜和肺泡）的生物膜转运至血循环的过程。

外源化学物主要通过呼吸道、消化道和皮肤吸收。（其它途径如腹腔、皮下、肌肉和静脉注射进行染毒）

首过效应（first—pass effect）：外源化学物在从吸收部位转运到体循环的过程中已开始被消除，此即在胃肠道黏膜、肝和肺的首过效应。首过效应可减少经体循环到达靶器官组织的外源化学物数量或可能减轻毒性效应。 Ⅰ经胃肠道吸收

毒物的吸收可发生于整个胃肠道，甚至是在口腔和直肠中，但主要是在小肠。 胃肠道pH值的不同影响到不同pH值物质的吸收，主要因为物质解离度不同，引起物质脂溶性不同而进入细胞膜能力的大小不同。

有机酸在胃内主要呈非解离状态，脂溶性大，主要在胃和十二指肠内吸收，而有机碱在胃内呈解离状态难以吸收，主要在小肠吸收。 Ⅱ经呼吸道吸收

吸收部位由气态物质的水溶性决定。

影响气溶胶吸收的重要因素是气溶胶中颗粒的大小和化学物质的水溶性。气溶胶的沉积部位主要取决于颗粒物的大小，直径在5um及以上的颗粒物通常在鼻咽部沉积； （考点）：直径在2—5um的颗粒物毒性最大，主要沉积在肺的气管支气管区域。 直径在1um及以内的颗粒物可到达肺泡进入血液循环。

Ⅲ经皮肤吸收

（考点）人体不同部位皮肤对毒物的通透性不同，阴囊>腹部>额部>手掌>足底。 （考点）豚鼠、猪和猴的皮肤通透性与人相似。 ㈢分布

不同外源化学物在体内各器官组织的分布不均。

影响分布最主要的因素：器官或组织的血流量和对外源化学物的亲和力。 （考点）毒物在体内的贮存的毒理学意义（双重性）：一方面对急性中毒具有保护作用，因它减少了到达毒作用部位的毒物量，有利于减轻急性中毒症状；另一方面可能会发生慢性中毒状况以及在中相同的或类似毒作用机制的外源毒物是可能导致毒效应叠加甚至导致死亡，具有潜在危害。

毒物在体内的贮存库：①与血浆蛋白质结合作为贮存库 ②肝和肾作为贮存库 ③脂肪组织作为贮存库 ④骨骼组织作为贮存库

机体的屏障作用：主要有血脑屏障 和 胎盘屏障

㈣排泄（excretion） 定义：是化学毒物及其待其产物向机体外转运的过程，是生物转运的最后一个环节。 主要途径：经肾脏排泄（机理有三：肾小球过滤、肾小球简单扩散、肾小球主动转运）； 经肝与胆排泄； 经肺和其它途径排泄

第三章 化学毒物的生物转化

㈠生物转化（biotransformation）

定义：指外源化学物在机体内经过多种酶催化的代谢转化。

肝脏是机体内最重要的代谢器官，化学毒物的生物转化过程主要在肝脏进行。 Ⅰ相反应：氧化、还原和水解反应 （意义：使毒物的分子暴露或增加功能基团，

例如-OH、-NH2，通常仅导致水溶性少量的增加。） Ⅱ相反应：与某些内源性物质结合过程 （意义：大多数Ⅱ相反应可导致外源化学物的溶性增高，并加速其排泄。→代谢解毒） 代谢活化（生物活化）：有的毒物经过生物转化后可使毒性增强，甚至产生致癌、

致突变和致畸效应。

经代谢活化生成的活性代谢产物：①生成亲电子剂（如苯并（a）芘） ②生成自

由基（如四氯化碳还原脱卤生成自由基） ③生成亲核剂（少见，

如苦杏仁生成氰化物） ④生成氧化还原剂（如硝酸盐生成亚硝酸盐）

※生物转化的意义：增加毒物的水溶性，降低毒性。

代谢解毒：化学物（毒性）→中间产物（低毒性或无毒性）→产物（无毒性） 代谢活化：化学物（无毒性）→中间产物（毒性）→产物（无毒性） ㈡毒物代谢酶的基本特性

广泛的底物特异性、有结构酶和诱导酶之分、某些酶具有多态性、具有立体选择性 ㈢毒物代谢酶的分布

毒物代谢过程主要在肝脏中进行，肾脏、小肠、肺脏和皮肤等也有一定的代谢能力。 在肝脏及大多数组织中，外源化学物生物转化酶主要位于内质网（微粒体）或脂质的可溶部分（胞浆），在线粒体、细胞核及溶酶体中则较少分布。

㈣Ⅰ相反应 ⅰ氧化作用 P50

⑴ 微粒体酶催化的氧化反应：①细胞色素P-450酶系又称为混合功能氧化酶系（MFO）

或细胞色素P450单加氧酶系。

② 微粒体是组织经细胞匀浆和差速离心后内质网形成的碎片，而非独立的细胞器。

该酶系存在于细胞的内质网，即微粒体中。 ③ 细胞色素P-450酶系主要由三部分组成，即血红蛋白类（细胞色素P-450和细胞色

素b5）、黄素蛋白类（NADPH-细胞色素P450还原酶）和磷脂类。 ④ 细胞色素P-450酶系催化氧化反应的特点是：在反应过程中，O2起了“混合”的作

用，即一个氧原子被还原为水，另一个氧原子掺入作为底物的外源化学物分子中，使其增加一个氧原子。

⑤ 细胞色素P-450酶系催化的反应类型有：①脂肪族和芳香族羟化：脂肪族链末端、

芳香环上的氢被氧化，例如苯可形成苯酚。②双键的环氧化反应：外源化学物的二个碳原子之间形成桥式结构，即环氧化物。③杂原子（N-，O-，S-）脱烷基反应：与外源化学物分子中N原子相连的烷基被氧化脱去，形成醛类或酮类；④杂原子（N-，S-，I-）氧化和N-羟化反应：羟化在N原子上进行，例如苯胺、致癌物2-乙酰氨基芴都可发生。⑤氧化基团转移：氧化脱氨、氧化脱硫、氧化脱卤素作用。⑥酯裂

解。 ⑦脱氢，如尼古丁，对乙酰氨基酚（扑热息痛）。

（2）黄素加单氧酶（FMO）★★

以吡咯碱为例理解FMO与P-450酶系作用的区别：

作用机制：①FMO催化形成叔胺N—氧化物，解毒 ②P-450催化形成吡咯及其亲电化合物，有毒。

物种差异：大鼠：P450酶系活性高，FMO活性低，有毒。 豚鼠：无毒

（3）非微粒体酶催化的氧化反应：肝细胞液中含有醇脱氢酶、醛脱氢酶等。这些酶能使各

种醇类化合物氧化。如乙醇催化后，脱氢氧化，最后生成CO2。

在肝、肾、肠、神经等组织的线粒体中有单胺氧化酶，胞液中有二胺氧化酶，可使各种胺类氧化脱氨生成醛和氨。 ⅱ水解作用 P59

脂类、酰胺类和磷酸酯类化合物在体内可被广泛存在的水解酶所水解。水解酶包括酯酶和酰胺酶。脂类外源化学物可被酯酶催化水解生成醇和酸，酰胺类可被酰胺酶催化水解生成酸和胺。

水解反应是许多有机磷杀虫剂在体内的主要代谢方式，例如敌敌畏、对硫磷、乐果和马拉硫磷等水解后毒性降低或消失。

环氧化物水化酶使环氧化物加水生成二氢二醇。如苯[并]芘被环氧化物水化酶催化生成苯并[a]芘7，8-二氢二醇后，可进一步被氧化为强致癌物苯并[a]芘7，8-二氢二醇-9，10环氧化物。

ⅲ还原反应 P57

含有硝基、偶氮基和羰基的外源化学物以及二硫化物、硫氧化物、氮氧化物，在体内可被还原，以及醌还原和脱卤反应，例如硝基苯和偶氮苯都可被还原形成苯胺。（偶氮还原）

㈤Ⅱ相反应：

Ⅱ相反应又称为结合反应，是外源化学物经过Ⅰ相反应代谢后产生或暴露出来的羟基、氨基、羧基、巯基、羰基和环氧基等极性基团，与内源性化合物或基团（内源性辅因子）之间发生的生物合成反应。所形成的产物称为结合物。

在结合反应中需要有酶的参与并消耗能量。结合反应主要在肝脏进行，其次为肾脏，也可在其他组织器官中发生。酶都存在于胞液中，只有葡萄糖醛酸转移酶在内质网上。 除甲基化、乙酰化反应后果为水溶性降低外，其余反应的结果都是极性增高、水溶性增强。较易由体内排出。故Ⅱ相反应具有双重的毒理学意义。 常见的Ⅱ相反应： 1.葡萄糖醛酸结合：葡萄糖醛酸结合是最常见的结合反应。葡萄糖醛酸的供体来源是在尿苷二磷酸葡萄糖醛酸（UDPGA）。在葡萄糖醛酸基转移酶的作用下与化学物羟基、巯基、氨基和羧基等基团结合，反应产物是β-葡萄糖醛酸苷。

葡萄糖醛酸结合作用主要在肝微粒体中进行。外源化学物在肝脏中经结合反应后，具有高水溶性，主要随同胆汁排出，少量随尿排泄。

2.硫酸结合：内源性硫酸的来源是3’-磷酸腺苷-5’-磷酸硫酸（PAPS），再在磺基转移酶的作用下与酚类、醇类或胺类结合为硫酸酯。 结合物主要经尿排泄，少部分从胆汁排泄。 3.谷胱甘肽结合：谷胱甘肽（GSH），可在谷胱甘肽S-转移酶（GST）催化下与含有亲电原子C、N、S、O化学物生成结合物。（氧自由基的清除）

GSH结合物极性水溶性，经胆汁排泄。也可在肾脏中，经一系列酶促反应转变为硫醚氨酸衍生物，由尿排泄。

GSH与环氧化物的结合反应非常重要。GSH在体内的生成与储备有一定限度，如亲电性物质的量过大，可引起GSH的耗竭，导致明显毒性反应出现。

4.乙酰结合：乙酰辅酶A将乙酰基转移到含有伯胺、羟基或巯基的化学物上，形成酰胺、酰肼结合物。

5.氨基酸结合：羧酸、芳香羟胺两类物质。由N-酰基转移酶催化与甘氨酸、谷氨酸、牛磺酸等氨基酸的氨基反应，形成酰胺键。

6.甲基化作用：组胺、氨基酸、多胺、蛋白，由S-腺苷蛋氨酸供给甲基。（甲基化反应由S—腺嘌呤蛋氨酸（SAM）供给甲基）

㈥毒物代谢酶的诱导

1. ★【考点】概念：有些外源化学物（毒物）可使某些代谢酶系的合成增加和活力增强，这种现象称为酶的诱导（induction）。 凡是具有诱导效应的外源化学物称为诱导剂（inducer）。

2.诱导剂的类型，可分为以下几类：

（1）巴比妥类：如苯巴比妥（PB）可诱导细胞色素P-450 2B1／2，葡萄糖醛酸转移酶。 （2）多环芳烃类：如3甲基胆蒽（3-MC），可诱导细胞色素P-450 1A1／2，谷胱甘肽S-转移酶。

（3）醇、酮：如乙醇、异烟肼、诱导2E1等。 （4）甾类：如孕烯醇酮16α—腈 （5）氯贝特（安妥明）类

（6）多氯联苯（PCB）兼有PB和3-MC样诱导作用

【对芳香胺毒物，进行N—羟化生成N—羟基苯胺，后者可导致血红蛋白氧化成高铁血红蛋白引起组织缺氧。】

【所有物质都要进行Ⅱ相反应，不是所有物质都要经过Ⅰ相反应，如果物质有极性基团不需要Ⅰ相反应。】