阿尔茨海默病的研究现状概况 - 图文

Ⅱ.后天因素对AD的影响及决定作用

2.1衰老与AD：

衰老是AD的重要机理之一，国内老年患病率约为2％～5％，≥65岁后，每隔5年，AD患病数可增加1倍。高龄老人可达10％～20％以上，每年新发病约1％左右。 2.2受教育程度与AD

受教育程度低者患病率高于受教育程度高者。受教育水平高者，其大脑皮质突触可能更多，处理信息能力可能较高，对AD的患病可能有较大的抵抗力，高文化水平可推迟发病。

2.3性别与AD

张明园资料显示，男女患病率比为1：2.0～3.8，即使矫正年龄和教育程度后，该差异仍显著。

2.4肥胖症

据Kivipelto报道1449例人群对象（65～79岁），平均观察21年，发现中度肥胖症、高胆固醇水平、高血压均为痴呆的危险因子。 2.5缺乏运动及脑锻炼

流行病学调查结果显示缺乏运动是AD重要危险因素之一。运动可促进增加脑血流，刺激大脑细胞的代谢、活动及神经元轴突及树突的生长及修复。 2.6抑郁症及精神抑制药与AD发病的关系

国外多篇报道认为除AD、特别是早期AD常见并发抑郁症状外，抑郁症本身系AD发病的危险因子之一。精神抑制药可导致、加速、加重认知障碍（包括痴呆）。

Ⅲ. 阿尔茨海默病治疗的研究进展 1天然药物的治疗策略:

AD病的发病机制主要是海马和前脑基底部神经元脱失。到目前为止，仍缺乏特异的治疗方法，在临床上药物治疗仍作为主要治疗手段。大量研究集中在胆碱醋酶抑制药、钙拮抗药、抗炎药物、抗氧化和自由基清除药、中药、脑代谢促进药、神经营养因子、雌激素和基因 疗法等。

3.1.1胆碱醋酶抑制药

目前，AchE抑制剂是治疗老年性痴呆的一线药物，为轻、中度老年性痴呆病患者的标准治疗药物。AD病的生化特点是以乙酞胆碱为主的神经递质的丢失，胆碱醋酶抑制剂(ChEI)是目前最成功的胆碱能神经增强剂，通过抑制突触间隙内乙酞胆碱的降解，增加毒草碱受体和 烟碱受体处乙酞胆碱的浓度，从而增强胆碱能神经元的认知功能。此外还有研究表明该药物还能影响淀粉前体蛋白(A即)的表达和代谢。他克林(tacrine，THA)是第一个被FDA批准的AD治疗药物，通过竞争性抑制AchE、直接作用于M受体、N受体及抑制单胺氧化酶产生。THA还可增加烟碱结合位点的数量和葡萄糖的代谢。 3.1.2抗β一淀粉样蛋白(Aβ)的治疗

Aβ在脑中沉积并形成老年斑，可导致AD患者的神经退化。因此，Aβ积聚是AD发病的起始因素，Aβ聚集是Aβ产生和清除之间长期失衡的结果。Aβ来源于Aβ前体蛋(amyloid

Precursor Protein，APP)。APP可被β分泌酶切割，产生可溶性App片段(soluble App

fragment ，sAPPβ)和梭基未端片段(Ctemilnal fragment，β一CTF)，后者再经γ分泌酶切割产生Aβ40或Aβ42，余下的细胞内主链AICD在胞质内代谢。AD患者脑中APP主要经口分泌酶途径降解，从而使Aβ生成增多，产生毒性作用，引起细胞凋亡。针对Aβ的产生，其常用药物有分泌酶抑制剂、调节胆固醇药物、神保护性药物等。 3.1.3抗炎药物

流行病学研究及体内外实验证实，炎性反应参与了AD的神经元功能失调。AD患者血清、脑脊液及脑组织尸检中发现有特异性免疫反应发生，表现为患者脑内补体系统激活及小胶质细胞增生，急性期反应物、细胞因子增多等，这些异常的炎性反应产物会促进Aβ沉积，形成神经毒性，引起神经细胞退变，从而出现痴呆的临床症状。非甾体类抗炎药(NSAID)能抑制小胶质细胞增生，干扰老年斑形成，因此提出用NSAID来延缓AD的发展或预防其发生。 3.1.4.中药治疗

从中草药千层塔中分离得到的石杉碱甲和结构类似物石杉碱乙及石杉碱衍生物异香蓝杉碱甲，均是强效、可逆和高选择性的胆碱醋酶抑制剂;从石蒜科植物石蒜中提取的雪花莲胺碱(加兰他敏)对神经原性乙酸胆碱有高度的特异性作用;从夹竹桃科长春花属植物中提取的长春胺有改善脑部微循环，增加大脑供养和改善脑代谢的作用。

2合成新药的治疗策略

3.2.1从靶蛋白到靶细胞器的治疗

AD病理过程参与者是线粒体,众多证据表明线粒体的功能异常对AD的发病起到了关键作用,主要表现在AD患者脑组织内参与呼吸链复合物(Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ)的3个关键酶的功能受损。除了线粒体呼吸链的直接缺陷外,在AD患者脑内也可观察到线粒体自体吞噬降解的增加。此外,线粒体也是可溶性Aβ聚合物的主要胞内靶标之一。这种聚集先于细胞外Aβ沉淀的出现并随年龄而增加。可溶性Aβ聚集在线粒体会干扰其正常功能,如中断电子传递链、导致活性氧(ROS)过度产生,以及引发突触损伤等。突触线粒体的氧化应激增加可能会损伤多种生物分子,包括脂类、蛋白和核酸,并增加Aβ的产生。该领域在研药物中最前沿的是由Antipodean制药公司研制的口服有效的抗氧化剂M itoQ。

3.2.2 多靶点治疗优于单靶点治疗

多靶点导向配体(multitarget-directed ligand,MTDL)设计策略将很可能成为未来治疗AD的主流方法。以依据MTDL策略研发的药物ladostigil(TV-3326)为例,该化合物是由Youdim公司开发的抗AD药物,现已进入Ⅱ期临床研究。

MTDL方法是将2个或多个针对AD不同靶标的药效团连接而实现的。Ladostigil融合了AChE抑制剂利凡斯的明(rivastigmine)和单胺氧化酶-B选择性抑制剂雷沙吉兰(rasagiline)的结构(图2),同时表现出抑制胆碱胆酶(AChE,丁酰胆碱酯酶)、脑内单胺氧化酶-A和B的双重性质。

Ⅳ.结束语

随着经济的快速增长和社会人口老龄化，AD的治疗将成为文明社会的一大课题。尽管针对AD有如此多的治疗方法，但是均未能取得令人满意的效果。很多新的研究靶点虽然还不能应用于临床治疗，但为治疗提供了全新的观念和方向。

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