miRNA文献综述 - 图文

miRNA与癌症:

有关miRNA与癌症的关系目前存在着不同的观点, 不同的研究者

在不同的体系中得到的结论明显不同，有人发现miRNA像源癌基因一样, 其突变或者错误表达可引发多种人类癌症。但也有人发现miRNA 具有肿瘤抑制因子的功能, 可抑制多种重要癌症相关基因的表达，且在癌症的分类中可发挥巨大的作用。 充当源癌基因的miRNA

研究表明在已经发现的人类miRNA中，其中约50%定位于基因组脆性部位, 并且这些部位与癌症发生有密切的联系。mir-125b-1定位于11q24染色体上易发生突变的部位，它的缺失可导致肺癌、乳腺癌或子宫颈癌。Slnoki等人的研究还发现该基因与白血病的发生有关。尽管还不完全清楚mir-125b-1的表达是怎么调控肿瘤细胞发生的，但至少表明这个基因是一个源癌基因。

Lin等人研究发现，与正常组织样本相比癌细胞中起源于mir- 17-92的前体和成熟miRNA明显增加。在小鼠淋巴瘤B细胞中m ir- 17- 92群表达增强并与myc表达协同作用加速肿瘤细胞的增殖扩散,而且起源于造血干细胞并表达mir-17-92群和cmyc的肿瘤细胞凋亡现象消失, 因此认为mir-17-92可能是潜在的人类源癌基因

Metzler等人发现，在BIC基因上具有一段138个核苷酸的保守序列，编码mir-155的发夹结构。该研究组还发现在Burkitt淋巴瘤中，miR-155表达量上升了100倍，此外的研究也发现，Hodgkin

淋巴瘤等肿瘤中miR-155水平也有提高。因此，mir-155可能是作为一个癌基因和MYC协同作用，而其正常功能是在B细胞的分化中起作用，其可能的靶基因是那些对抗MYC信号通路的基因。

He等人最近发表的论文发现在散布的B细胞淋巴瘤等肿瘤中常常有13q31位点的扩增。而在这一扩增区域的唯一的基因就是一个非编码蛋白的RNA，C13orf25，这个转录本编码了mir-17-92基因簇，他们由此推断，这个基因簇的过表达与肿瘤形成有关，而后通过实验研究证明，过表达Myc和mir-17-19-b1基因簇淋巴癌与仅有Myc过表达肿瘤相比较，具有更强的增殖能力，更低的细胞死亡率。当凋亡途径被mir-17-19-b1去除，MYC可以诱导细胞不受控制地增殖，这导致了肿瘤发生。 充当抑癌基因的miRNA

mir-125b-1,位于染色体的11q24脆性位点，乳腺癌、肺癌、卵巢癌、子宫癌病人中11q924位点常有缺失，而这一位点并不存在已知的抑癌基因。65%B细胞慢性淋巴型白血病（CLL）病人，50%的?套淋巴瘤细胞病人，16-40%的骨髓瘤病人、60%的前列腺癌病人中有13q14位点的缺失。因此，在这个30Kb的区域中必定有一个肿瘤抑制基因的存在。而mir-15a和mir-16-1位于这一区域中一个功能未知的被称为LEU2的非编码蛋白的RNA基因的内含子区域。Climmino等最近报道，miR-15a和miR-16-1负调控BCL2，一个抗凋亡基因，因此，这两个miRNAs的缺失或下调，导致了BCL2表达的升高，促进了白血病、淋巴瘤和前列腺癌的发生。

有研究报道，mir-143和mir-145在结肠癌中明显下调。其发夹结构的前体分子在肿瘤和正常组织中含量相似，这表明，可能是由于其成熟过程受到破坏。mir-143和mir-145的肿瘤抑制基因功能不仅仅局限于结肠癌，在乳腺癌、前列腺癌、子宫癌、淋巴癌等细胞系中其表达量也明显下调。

Calin等人在2001年就提出了miRNA具有肿瘤抑制因子的功能。最近Cmimino等人研究发现miR-15a和miR-16-1对BCL2(抗凋亡基因, 在多种人类癌症细胞中过表达)具有负调控作用, mir-15a和mir-16-1的缺失或者下调会导致BCL2表达水平升高,进而导致骨髓淋巴瘤和白血病的发生。Steven等人发现let- 7在正常的成年人肺组织中正常表达而在肺肿瘤细胞中几乎不表达, 而RAS源癌基因在肺肿瘤细胞中的表达水平明显高于正常肺组织。通过微阵列分析证明RAS的表达受到Let-7蛋白的负调控, let-7miRNA在肺组织中具有肿瘤抑制因子的作用。对它的深入研究可能为肺癌提供一个新的治疗机制。

miRNA与免疫：

miRNA免疫作用

近年来，一系列的miRNA已被证实参与了免疫反应调控, 许多致病异常包括自身免疫病和癌症都与免疫反应有关。哺乳动物在长期的进化历程中，为免疫调控形成了一套复杂的自查与平衡系统，以保证机体在抵抗外源性抗原时可以保持一种自身耐受状态，这其中的许多机制现在仍未完全清楚。近来，越来越多证据显示miRNA在免疫调控和免疫细胞的发育中扮演者及其重要的角色。如固有性免疫应答, T、

B淋巴细胞的分化，病原体感染与免疫及炎症的免疫调控等。部分miRNA参与了固有性免疫应答和炎性反应的调控，是一类新的免疫调控因子。Taganov等发现，人单核细胞株THP-1在脂多糖刺激下，可引起3类miRNA表达上调,即mir146a/b、mir-132，mir-155；进一步研究表明，其他Toll样受体( Toll-like receptor, TLR )配体(如LPS、鞭毛素、脂蛋白等) 和炎性因子如肿瘤坏死因子和白细胞介素-1，也可通过核因子-kB信号通路上调mir-146的表达，进而抑制TNF受体相关因子6和IL-1受体相关激酶的表达，调控机体对于炎性刺激的免疫反应。Rodriguez等发现, 在miR-155的基因敲除小鼠中, T、B淋巴细胞和树突状细胞的功能都被坏,miR-155对于正常的免疫功能是必需的。Tili等发现, LPS能诱导巨噬细胞的miR-155表达上调, miR-125b表达下调,miR-155和miR-125b 均参与了免疫反应的调控。另一方面, miR-155不但能抑制LPS诱导的免疫反应, 还能促进TNF的翻译, 这也充分表明miR-155在免疫调控作用中的复杂性。

在获得性免疫应答的调节中，miRNA在淋巴细胞的生成、发育与免疫功能过程中发挥重要作用。Chen等通过构建miRNA文库的方法，在小鼠的造血细胞中鉴定出3个特异表达miRNA(miR-181amiR-223、miR-142s)。当在造血干细胞中过表达miR-181a后，B细胞的数量显著上升,推测miR-181a主要调节淋巴细胞, 特别是B淋巴细胞的分化；同时, 在动物模型中, 过表达miR-181a后还能减少T淋巴细胞的数量, 尤其是CD8+T细胞。此外，miR-181a还通过调节T细胞抗原受体