促甲状腺激素的检测及其临床意义

促甲状腺激素的检测及其临床意义

促甲状腺激素（TSH）是调控甲状腺细胞生长和甲状腺激素合成及分泌的主要因子，由垂体促甲状腺素细胞合成和分泌，并受甲状腺激素的负反馈性调节。甲状腺功能改变时，TSH的波动较甲状腺激素更迅速而显著，是反映下丘脑-垂体-甲状腺轴功能的敏感指标。因此，通过检测血TSH水平可以反映甲状腺功能状态，有助于甲状腺疾病的筛查、诊断、治疗效果评判和预后判断。然而，由于早期建立的放射免疫法检测TSH含量只能确定正常范围的上限，临床上仅仅可以作为甲状腺功能减退症的诊断依据。20世纪80年代后期，随着实验技术的迅猛发展，免疫放射分析法、化学发光免疫分析法及时间分辨免疫荧光技术的建立和运用，使得TSH检测的灵敏度显著提高，单一检测TSH水平已成为临床上开展甲状腺疾病筛查、诊断和治疗随访的有效工具。

一、 TSH的特性与检测方法

TSH是糖蛋白类激素，由腺垂体合成分泌，分子量约为28000道尔顿，由α和β亚基非共价键结合组成。其α亚基与腺垂体分泌的卵泡刺激素（FSH）、黄体生成素（LH）以及胎盘分泌的绒毛膜促性腺激素（hCG）的α亚基相同，而β亚基彼此不同，从而具有不同的结合特性和生物学活性。

TSH受促甲状腺激素释放激素（TRH）刺激，在24小时均呈脉冲式分泌，正常分泌的脉冲幅度均值为0.6μU/ml，频度为1/1.8小时。正常人TSH的分泌有节律性，高峰出现在午夜10时至凌晨4时之间，失眠可增加其峰值，而睡眠则降低其脉冲。不仅如此，TSH的分泌尚有季节性变化，春天TSH浓度降低30%。TSH在血中不与蛋白相结合，正常浓度是1~2ng/ml，其生物半衰期为90~130分钟，

据此推算垂体分泌率是110μg/日。鉴于血清TSH含量为对数正态分布，平均约1.3~1.4mU/L，其正常低限为0.3~0.5mU/L，高限为3.9~5.5mU/L。若除外甲状腺过氧化酶抗体（TPOAb）阳性患者，TSH正常上限则有所降低。排除抗体阳性患者后，老年女性TSH水平亦轻度下降，可能与隐袭性结节性甲状腺肿具有一定程度的功能自主性有关。

控制TSH合成和释放的因子主要包括垂体促甲状腺素细胞内T3水平和TRH。前者控制垂体促甲状腺素细胞合成TSH mRNA，后者调节TSH的糖基化、激活和释放。血循环中甲状腺激素水平可以负反馈调节TSH的合成和释放。此外，某些药物和激素如生长抑素、多巴胺、多巴酚丁胺、多巴胺激动剂、糖皮质激素和苯妥英等也可抑制TSH分泌。在急、慢性疾病活动期，TSH分泌受抑制，疾病恢复期TSH水平可恢复正常。

临床上最早建立的TSH检测方法是放射免疫分析法（RIA），检测的灵敏度有限，仅能确定正常范围的上限，无法区别甲亢患者和正常个体。20世纪80年代后期建立了免疫放射分析法（IRMA）测定TSH，使其最低功能检测限降至0.1~0.2mU/L，以此方法检测TSH，约有96%以上的甲亢患者低于正常低限，可取代TRH兴奋试验。但由于IRMA常使用鼠源性抗体，当患者体内存在异嗜性抗鼠免疫球蛋白抗体时，可形成信号抗体与固相间的假性桥联导致血清TSH水平异常升高。通过封闭非特异性鼠免疫球蛋白可以预防本方法中TSH的假性上升。晚近，化学发光免疫分析法（ICMA）的出现将TSH测定的敏感度进一步提高至0.01~0.02mU/L。与IRMA相比，ICMA具有以下优势：1）有助于区分甲亢患者和甲状腺功能正常的甲状腺病态综合症状态（ESS）；2）有助于精细调整甲状腺激素抑制治疗的药物剂

量；3）有助于明确亚临床甲状腺疾病的严重程度；4）方法简便，快速可靠，且避免了放射污染。近年来，时间分辨免疫荧光分析法（TRIFMA）的问世又克服了酶标记物不稳定、化学发光标记仅能一次发光及荧光标记受多因素干扰等缺点，非特异性信号几乎可以忽略不计，其分析检测限和功能检测限分别为0.001 mU/L和0.016 mU/L。但是，临床上尚无必要使用TRIFMA，因为有研究发现，即使服用100цgT3，4次/天，诱导的医源性甲亢患者，其TSH水平最多降至

0.001~0.01mU/L，尚在ICMA的功能检测范围之内。由于ICMA和TRIFMA较IRMA的灵敏度显著提高，故称超敏TSH（uTSH）。但必须指出，不论TSH测定的灵敏度多高，都必须结合临床和其他甲状腺功能检查才能作出正确诊断、预后判断或治疗决策。例如，中枢性甲状腺功能减退患者使用甲状腺激素替代治疗时，就必须检测FT4来调整剂量，此时TSH检测的结果并不可靠。

二、 TRH兴奋试验的价值

TRH兴奋实验即静脉注入200~500цg TRH，测定0、10、20、30分钟血清TSH含量，正常反应是TSH升高8~10倍，高峰出现在TRH注射后20~30分钟。甲状腺性甲亢患者TRH兴奋后TSH反应迟钝或缺如，甲减患者则过度反应。在早期使用RIA测定TSH含量时，TRH兴奋试验是一种有效的诊断性试验以区分甲亢患者和正常个体。虽然此后IRMA测定TSH可以达到上述目的，但TRH兴奋试验仍可用于某些患者以评估TSH被抑制的程度。例如，对于住院的病重患者，TRH刺激后TSH的低平曲线提示甲亢，而ESS患者可有TSH对TRH刺激的反应性。但是，ICMA方法的建立，使得垂体-甲状腺轴功能正常的患者无需再进行TRH兴奋试验。ESS时TSH水平一般>0.02mU/L，而甲亢时TSH常<0.02mU/L，TSH对TRH的反应

性与基础TSH水平成比例。尽管如此，对于未治疗的中枢性甲减患者，TSH对TRH的反应表现为迟钝或缺失，与其基础水平不成比例，此时TRH兴奋试验有一定临床价值。

三、 TSH检测的临床意义

1、甲状腺疾病的筛查

随着血清uTSH检测方法的建立，单一检测TSH水平已能初步反映甲状腺功能状态，因此已有国家开始运用这种方法进行人群中甲状腺疾病的筛查，尤其是亚临床甲状腺疾病，以便早期发现并及时治疗这类疾病。例如，美国甲状腺协会建议35岁以上人群每5年筛查一次，美国内科医师学会建议50岁以上女性进行筛查，美国妇产科学会建议高危女性19岁以上需要筛查血清uTSH。虽然在人群中普查TSH水平以发现甲状腺疾病的益处尚存争议，但对于易患甲状腺疾病的高危人群而言却是十分必要的。目前认为，这些人群主要包括：接受锂盐、胺碘酮或细胞因子治疗的患者、颈部放射线照射者、其它自身免疫病患者、高胆固醇血症者、睡眠呼吸暂停综合症患者、抑郁症及老年痴呆患者。

但是，值得注意的是，单一测定TSH在筛查甲状腺疾病时具有一定局限性，它无法提示下丘脑或垂体病变引起的甲状腺疾病。例如，中枢性甲减患者TSH水平可以降低、正常或轻度升高，甲状腺激素抵抗综合症或垂体TSH瘤患者TSH含量可以正常或升高。因此，目前的临床检测新策略是：先测定TSH，若含量增高需判断甲减程度时，同时加测FT4；若含量降低需判断甲亢程度时，同时加测FT3和FT4；若TSH正常而垂体功能异常高度疑诊甲状腺疾病时，亦应加测血清FT4含量。