第一章前言

第一章前言

流行性感冒是严重危害人类健康的急性病毒性呼吸道传染病。历史上流感的大规模流行曾给人类带来深重灾难。二十世纪全球共出现三次流感大流行ll]。第一次是在1918一1919年,称为“西班牙流感”,此次流感造成二千多万人死亡;第二次是在1957年,称为“亚洲流感”,由我国贵州省北部发源,前后仅2一3个月时间就传入美国;第三次是1968年的“香港流感”,后传到日本、美国等地。总之,每一次流行都伴有高发病率、社会混乱和巨额开支。现在,全世界每年仍有大约10%的人患流感。流感主要影响老年人和免疫系统受损的人,尤以老年人的发病率和死亡率最高。以美国为例l2],美国每年因流感损失数百万个工作日,导致2~4万人死亡,30万人住院,经济损失达1.2一2亿美元。因此,如何预防和控制流感己成为人们所要攻克的难题之一。 1.1流感病毒

流感病毒属正粘病毒科,流感病毒属。病毒形态多样,但大多数为球形,直径约80一120lun。结构见图1.113]。病毒颗粒外覆以囊膜,囊膜上有突起结构,分两种:血球凝集素(HA)和神经氨酸酶(NA)。囊膜内有核衣壳,核衣壳紧连在脂蛋白膜(MI)上,镶嵌于脂膜上的M:蛋白为甲型流感病毒所特有。病毒核酸为RNA。流感病毒依据核酸分子量和碱基组成百分比的不同,大体分为甲、乙、丙三个亚型。病毒宿主为脊椎动物,但各病毒株有专一性l’]。甲型病毒宿主有人、马、牛、猪、狗、猫、禽类和灵长类动物等;乙型病毒主要感染人类;丙型病毒宿主为人、小鼠、牛、猴、黑猩猩等。目前,与临床密切相关的是甲、乙两型。病毒的传播方式包括空气、水和直接接触传播。

目前已知的流感病毒抗原[5l有NP(核蛋白),M(膜蛋白),HA,NA和NS(非结构蛋白质)。其中,NP和M是甲型和乙型流感病毒的特异抗原。流感病毒最显著的生物学特征就是抗原变异。抗原变异包括抗原漂移和抗原转换。抗原漂移,即病毒表面蛋白的微小改变,可造成流感每年的区域流行;抗原转换,即病毒的HA,NA或其他表面蛋白的主要改变,可导致流感的大流行。抗原变异也是流感季节性流行的病毒学基础。具体来讲,甲型流感病毒中的HA和NA的抗原变化较多,而乙型的变化较少。 1.2流感的治疗

疫苗接种目前仍是预防和控制流感的主要方法。流感疫苗有全病毒、亚 病毒、纯化表面抗原三种制剂。流感疫苗的有效性取决于疫苗受者的年龄、免疫功能状态及疫苗中的病毒株与流行病毒株的匹配程度。当匹配良好时,在小于65岁的健康人群中可预防约70一90%的疾病发生。虽然近年来的疫苗株与流行株相吻合,但疫苗在老年人的有效率只能达到30一50%,这一保护效率的差异及在某些高危地区提高疫苗覆盖率的困难,在人群免疫中形成了较大的空白。因此,抗病毒药物作为可能的有效补充成为新的研究热点。抗病毒药物直接作用于病毒的复制过程。按其作用靶点的不同,可分为四类:IM:蛋白抑制剂,11神经氨酸酶(NA)抑制剂,m病毒mRNA抑制剂,VIZ,5一寡腺嗓吟核普酸合成酶激动剂。 1.3新型抗流感病毒药物阿比朵尔

阿比朵尔是前苏联药物化学工作者在探索新型的可替代左旋咪哇的免疫调节剂过程中,合成的5一经基叫噪衍生物。研究结果表明,阿比朵尔不仅具有免疫调节作用和干扰素诱导作用,而且具有很好的抗流感病毒活性。后由前苏联VNIhKIF公司开发,于1993年经俄罗斯药理委员会批准在俄罗斯上市,用于治疗

和预防流感。目前由searle公司接手海外上市开发。 1.3.1阿比朵尔的抗病毒作用机制

通过孵育鸡胚胎的成纤维细胞模型实验,格鲁斯可夫等提出阿比朵尔的 抗病毒分子机制:阿比朵尔能够在细胞内生理条件下,抑制病毒脂质膜与细 胞体膜的融合,即抑制脱衣过程,阻止病毒遗传物质的释放。同时,阿比朵 尔能以原形进入细胞核,它在渗入细胞核时改变了细胞膜的通透性,激活

2,5一A合成酶,诱发2,5一寡腺嗓吟核昔酸的合成,即类干扰素作用,导致2,5- 寡腺嗓吟核昔酸浓度的增加,从而导致细胞代谢功能的破坏,抑制病毒生长 和细胞增殖。

阿比朵尔对于流感的预防作用主要在于,它对流感病毒抗原的特异作 用,及干扰素诱导作用和免疫调节作用。 1.12阿比朵尔的免疫调节作用

阿比朵尔的免疫调节作用是由于它能够作用于非特异性防御因子,诱导 干扰素产生,促进对T依赖抗原的抗体生成。并且单次给药三天后,能够 改善CD;淋巴细胞、CD:淋巴细胞、B淋巴细胞等免疫参数的血清水平,促 进吞噬细胞的吸收功能。根据后一指标,它优于左旋咪哇,后者只有在多次 给药后才刺激巨噬细胞的吸收能力。