胃癌转移相关miRNA的作用机制及临床病理应用-中华医学会 - 图文

中华医学科技奖形式审查结果公布

年份 推荐奖种 项目名称 2018 医学科学技术奖 胃癌转移相关miRNA的作用机制及临床病理应用 推荐单位：山东大学 推荐意见： 我单位认真审阅了该项目推荐书及其附件材料，确认全部材料真实有效，相关栏目均符合中华医学科技奖的填写要求。 按照要求，我单位和项目完成单位都已对该项目的拟推荐情况进行了公示，公示期间无异议。 该项目筛选介导胃癌转移的关键miRNA分子，深入研究胃癌转移相关的作用机制，近年来分别获得国家自然科学基金、山东省自然科学基金和教育部新世纪优秀人才支持计划等多项基金的资助。使用的miRNA基因芯片检测miRNA 的表达水平，填补国内外尚缺乏胃癌转移相关miRNA系统研究的空白。进而，首次阐明了miR-145、miR-100、miR-214在胃癌中的生物学功能及分子作用机制。本项目研究成果已在山东省立医院、青岛大学附属医院等全国多家“三甲”综合医院推广应用，在胃癌患者（共1511例）预后风险分析及预测胃癌淋巴结转移风险度方面，取得了较好检测效果，有很好的实用价值，取得了较好的社会经济效益。申请者熟悉胃癌转移领域的研究进展和发展趋势，项目合理且有创新性，推荐该项目申报2018年度中华医学科技进步奖。 胃癌是我国第三大常见肿瘤，约90%的患者最终死于肿瘤的浸润和转移。除了基因学改变以外，microRNA(miRNA, miR)对肿瘤的发生、发展过程中也发挥着重要调控作用。国内外尚缺乏胃癌转移相关miRNA系统研究。胃癌主要通过淋巴道转移，胃癌中是否存在淋巴管生成现象并由此导致转移风险增高、其发生机制是否受miRNA异常表达的调控均不清楚。深入研究胃癌转移的机制，筛选介导胃癌转移的关键miRNA分子，有望为抑制胃癌转移找到关键的作用靶点。 我们使用miRNA表达谱芯片，进行胃癌转移相关miRNA的高通量筛选，发现转移组胃癌中普遍存在miR-145、miR-214、miR-100、 miR-27b、miR-218、miR-101等表达显著下调和miR-96、miR-122等表达显著上调，所获得的miRNA表达谱可为胃癌转移的miRNA调控提供基础研究平台；发现miR-145具备抑癌基因的作用，通过抑制其靶基因CDH2，进而下调MMP-9表达，从而抑制胃癌浸润、转移；并进一步揭示了miR-145调控N-Cadherin/Catenin -δ1通路的新机制；阐明了胃癌中miR-100、miR-214异常表达的原因、及其发挥作用的分子机制，转录因子C/EBPα 通过结合miR-100 上游的启动子区发挥上调miR-100 表达的作用，同时miR-100 通过直接下调靶基因ZBTB7A 而发挥抑癌基因的作用，高表达的ZBTB7A还与胃癌患者预后差相关。鉴定出CSF1和CREB1是miR-214调控的靶基因，将CREB1与肿瘤分期结合，构建了新型预后模型；发现胃癌中存在淋巴管生成现象，进一步发现miR-27b, miR-101, miR-128均可以通过调控VEGF-C的3’-UTR区域抑制VEGF-C蛋白表达，揭示了胃癌组织中血管、淋巴管生成和VEGF-C 表达调控的新机制。 随后，本研究鉴定了胃癌转移相关和预后相关miRNA表达谱，通过Logistic回归分析构建了预测胃癌淋巴结转移的miRNA表达谱模型；通过Cox回归分析构建了预测胃癌患者预后的表达谱模型。以上miRNA表达谱模型在山东省立医院、青岛大学附属医院等6家大型“三甲”医院先后应用，在1511例胃癌患者的预后风险分析及预测胃癌淋巴结转移风险度方面，取得了较好检测效果。该miRNA表达谱检测为胃癌患者提供了一种简单易行的预后风险预警指标，预后价值优于肿瘤大小、淋巴结状态或临床分期等传统单独指标，可以为胃癌患者术后随访周期的选择提供依据，具有良好的临床病理应用前景。 推荐单位 项目简介 该研究经山东省医药卫生信息研究所检索近5年国内外文献，未发现密切相关文献。研究期间，共发表第一/通讯作者SCI论文13篇(其中影响因子5分以上8篇,包括I区4篇、II区4篇；合计影响因子66.73分)，培养研究生5名。 知识产权证明目录 序号 类别 国别 授权号 无 代表性论文目录 年,卷序号 论文名称 刊名 (期)及页码 The molecular mechanism of microRNA-145 to 1 suppress invasion-metastasis？cascade？in？gastric？cancer Deregulation of microRNA expression occurs early and 2 accumulates in early stages of HBV-associated multistep hepatocarcinogenesis Catenin-δ1, negatively regulated by 3 miR-145, promotes tumour aggressiveness in gastric cancer Lymphangiogenesis in gastric 4 carcinoma correlates with prognosis 2009;2Journal of 18(2):pathology 192-200 7.42 高鹏 31 36 否 Journal of pathology 2015;236:53-64 7.42 高鹏 7 8 否 Journal of Hepatology 2011;54(6):1177-84 否 Oncogene 2013;32(4):491-501 8.56 高鹏 89 89 影响 因子 通讯作者（含共同） SCI 他引次数 他引总次数 通讯作者单位是否含国外单位 否 授权 时间 知识产权具体名称 发明人 11.35 吴爱莲，黄春明 85 87 C/EBPα-induced miR-100 expression suppresses tumor 5 metastasis and growth by targeting ZBTB7A in gastric cancer Clinicopathological significance of 6 peritumoral lymphatic vessel density in gastric carcinoma High expression of cAMP-responsive element-binding protein 1 (CREB1) 7 2015;65.12 高鹏 20 20 Cancer Letters 2008 18;263(2):223-30 6.31 高鹏, 周庚寅 22 26 Cancer Letters 2015，369：376-385 6.31 高鹏 19 19 否 否 否 is associated with Oncotarget :10646metastasis, tumor stage and poor outcome in gastric cancer MicroRNA-27b, microRNA-101 and microRNA-128 inhibit 2015;6Oncotarget (35):37458-70 -57 否 8 angiogenesis by down-regulating vascular endothelial growth factor C expression in gastric cancers Deregulated 5.12 高鹏 28 29 9 expression of miR-145 in manifold human cancer cells ClinicopathologicaExp Mol Pathol 2013 ;95(1):91-7 2014;92.88 高鹏 21 22 否 否 3.78 高鹏 28 29 10 l Significance of MicroRNA-214 in PLoS One (3):e91307 Gastric Cancer and Its Effect on Cell Biological Behaviour Diagnostic value of miRNA-96-5p/3p in dysplastic nodules 11 and well-differentiated small hepatocellular carcinoma Understanding the 12 CREB1-miRNA feedback loop in human malignancies The roles of microRNAs related 13 with progression and metastasis in human cancers 主要完成人和主要完成单位情况 1. 姓名：高鹏 排名：1 职称：教授 行政职务：副院长、科主任 工作单位：山东大学 对本项目的贡献：作为课题负责人设计整个课题，并组织、协调项目顺利实施。设计使用高通量miRNA基因芯片检测miRNA 表达，所获得的miRNA表达谱为胃癌转移的miRNA调控研究提供基础研究平台；揭示miR-145体内、外抑制胃癌浸润、转移的分子机制及其对N-Cadherin/Catenin -δ1通路新的调控机制；阐明了胃癌中miR-100异常表达所发挥作用的分子机制；验证胃癌中存在淋巴管生成现象，VEGF-C高表达介导其发生并受miRNA调控；设计胃癌转移相关和预后相关miRNA表达谱等新型预后模型。对创新点1-3有贡献，论文1的第一作者、论文2-13的通讯作者。 2. 姓名：张慧 排名：2 职称：医师 行政职务：无 工作单位：山东大学 对本项目的贡献：承担miR-96在肿瘤与正常组织中表达水平的检测，通过实验验证miR-96-3P与miR-96-5P表达量出现差异，并探讨可能的机制。协助利用miRNA基因芯片高通量检测胃癌转移相关的miRNA，所获得的miRNA表达谱可为胃癌转移的miRNA调控研究提供基础研究平台。对创新点2-3有贡献，论文3、7的第一作者、论文4-6、11的共同作者。 Tumour Biol Tumor Biology 2016;37(7):8487-502 2016;37(12):15383-15397 2.91 高鹏 7 8 否 2.91 高鹏 5 5 否 Hepatol Res 2016;46(8):784-93 2.78 高鹏 1 1 否 主要完成人情况