药品剂型变更研究中药学研究的几点思考

（2）对于难溶性药物的固体口服制剂以及调释制剂，其溶出度（释放度）的研究应能说明其体外释药特征的“一致”或“等同”，并推测其体内释药特征的等同，以减少人体生物等效性研究中的风险，尤其对于如果其体内释药特征与上市产品不等同会导致安全性隐患的品种来讲，这些研究是很有必要的，有时还需要进行动物药代研究，以进一步规避人体研究中的风险。体外溶出度（释放度）研究中仅仅按质量标准进行单一测定方法的溶出数据和溶出曲线的对比是不够的，还应进行水、0.1mol/L盐酸或pH3-8的缓冲液三种溶剂中的溶出数据和溶出曲线的对比，并以统计学方法求证溶出参数（如weibull分布函数的尺度参数、位置参数和形状参数）间的差异，通过综合分析，探求其释药行为的一致性。这种研究可以提示两剂型的释药特性是否一致，从而减少临床研究的风险。这种对比桥接的研究工作不仅对质量研究和质量标准工作十分重要，而且也是处方工艺筛选优化工作的重要内容，大大简化了复杂的释药特性的求证工作，对保证剂型变更前后的质量等同起到重要作用。普通制剂变更为调释制剂时，进行体外释药特性的对比研究，比较其区别，对于优化处方工艺，确定质控要点也是非常必要的。

需要说明的是，由于历史原因，同是上市产品，其研究、评价和审批的背景可能不同，仅与上市原剂型产品对比其一致性，有时尚不能充分说明其临床应用的安全有效，比如穿琥宁、炎琥宁等注射剂，虽上市已久，但当时的基础研究和临床研究均不够严格和规范，杂质控制的合理性和临床应用的安全有效性并未得到科学的验证，加之，没有国外用药经验和质量控制方面的参考，过去国内临床用药不良反应监测体系的不完善，其本身引发的不良反应是否被人们充分掌握难以确定，上市产品的杂质含量已明显高于FDA、ICH等的相关规定，研发中仍以上市产品的杂质含量作为其合理性的参照显然是不妥当的，需进行必要的药物流行病学方面的调研，如临床应用患者数量及分布的统计等。

2.3 已上市原剂型药品的公开资料，如PDR、药品说明书及标签等，可以说明产品的储存条件、有效期甚至处方组成，以及在光、湿、热等条件下的降解情况等信息，从而对产品特性有一定的了解，为新剂型药品的处方研究和稳定性研究便提供了一定的基础和参考依据。可将这些认知基础充分桥接到剂型变更的研究中，如处方中稳定剂、助溶剂、掩味剂等的筛选，贮存条件的筛选、加速和长期试验条件的确定等。辅料选用时，除非有证据显示已上市原剂型药品处方中使用了某些特殊辅料，否则通常优先选取安全性有保障的常规辅料，辅料的级别应符合给药途径的要求；工艺过程要与主药化合物的特性相适应，注意敏感因素（光、湿、热等）对产品质量的影响；如果稳定性研究确定的有效期明显短于原剂型资料载明的有效期，应进行综合分析，求证是剂型差别所致还是处方工艺的问题，必要时加以改进。 3、剂型变更要具体品种具体分析，切忌机械照搬

剂型变更品种与原剂型药品以及国外已上市相同品种间虽具有较多共同之处，且一般情况下要求其质量相当，生物等效，但在研发中仍需做到具体品种具体分析，切忌机械照搬。由于目前我国已上市产品存在质量参差不齐的实际情况，不加调研随意选取质量控制研究、生物等效性研究的对照药，导致一些研究结果难以评价，甚至出现偏颇；一些研发者不顾自身产品的特点，不进行系统、完整的质量控制研究，尤其一些验证性工作，不是根据自身产品特点进行有针对性的质量研究，制订切实可行的质量标准，而是盲目照搬原剂型药品的国家标准或处方组成，导致产品质量不能得到很好的控制。

3.1 主药化合物的化学结构是剂型变更的物质基础，化合物的理化性质、生物学特性和新制剂的剂型特点对剂型的选择和处方组成具有重要影响。主药的理化性质通常包括：分子结构、色泽、嗅味、颗粒大小、形状、晶型、熔点、水分、含量、纯度、溶解度、溶解速度以及热、湿、光及氧等因素对化合物稳定性的影响。溶解性能可能影响剂型的选择和分析方法，水分与晶型、颗粒大小、流动性、稳定性有关；颗粒大小可能影响到药品的生物利用度、含量均匀性、混悬剂的性质、稳定性等。晶型可影响药物的溶解性、生物利用度和稳定性。

显然，这些重要的理化性质相互关联，在处方前研究中应给予高度的关注，结合剂型特征选择与化合物特性适应的制剂、辅料组成和包装材料。

主药化合物的生物学性质包括对生物膜的通透性、在生理环境下的稳定性、原料药的吸收、分布、代谢、消除等药代动力学性质、药物的毒副作用及治疗窗等。这些生物学性质对剂型变更研究有重要指导作用。如对于因肝脏首过效应导致的口服生物利用度差的药物，可能不适宜由口含改为口服给药制剂；给药速度或浓度影响到药物活性和毒副作用时，在水针剂、粉针剂变更为输液剂中应予注意；而缓释、控释制剂对药物的半衰期、治疗指数等均有一定要求，研发中需要特别关注。

3.2 剂型的选择除要考虑工业化生产的可行性及难易性外，着重考虑主药化合物的理化性质和生物学特性，例如稳定性差的β－内酰胺类抗生素在溶液状态下快速降解或产生高分子聚合物而引发临床安全性问题，因而不适宜开发注射液、输液等溶液剂型；有肝脏首过效应的药物，可能不适合口服给药途径；而对于口服吸收较差的药物，在处方加入适当的促透剂，可能有效改善药物的吸收；有明显胃肠道刺激性的药物，不宜做成胃肠道给药制剂，而制成缓控释制剂，可减小毒性；对于在酸中不稳定的药物，一般不宜开发为胃溶制剂；治疗指数窄或半衰期短的药物，可制成经皮或缓控释给药。此外，还要考虑临床治疗的需要和临床用药的顺应性，如抢救用药一般采用高浓度的药物静脉推注或微量泵推注给药，一般情况下，不宜开发大容量注射液；开发缓释、控释制剂可以减少给药次数，平稳血药浓度，减小毒副作用，提高患者的顺应性；对于老年、儿童及吞咽困难的患者，选择口服溶液、泡腾片、分散片、口腔崩解片等剂型有一定优点，但对于具有苦味的药物，剂型变更中须采用掩味技术。

注射用粉针剂、输液剂和小容量注射液之间的剂型互换也是具有前提条件的。从产品的无菌保障方面讲，采用常规灭菌工艺（115℃30分钟或121℃15分钟）的输液剂和小容量注射液产品的把握度最高，注射用粉针剂次之，从这一角度看，注射用粉针剂是退而求其次的一种剂型选择，对于能够使用常规灭菌工艺、化学稳定性较好的药物来讲，小容量注射液和输液剂是适宜剂型，改变为粉针剂的意义不大。另一方面，化学稳定性差、不能采用常规灭菌工艺的药物，制备成粉针剂是一种恰当选择，单纯为了增加剂型，降低灭菌效果，或在制剂中增加大量不必要的稳定剂，是药品研发中的不理性选择，会给临床应用带来安全性风险。一般而言，输液剂的灭菌条件不宜低于常规灭菌工艺，小容量注射液采用100℃30分钟流通蒸汽灭菌是具有一定安全性风险的，国外已不推荐此种灭菌工艺，稳定性不能满足上述灭菌条件的药物制成上述剂型是不恰当的。

3.3 质量研究与质量标准工作中同样也需考虑具体品种的实际情况，规范的质量研究是实现药品质量可控的基础与保障，质量标准是药品质量可控最直接的标尺，也是一种有效的手段。质量研究内容应基于药物的理化性质、药物的制备过程和药物制剂的具体特征。如某含阿司匹林的复方制剂由片剂变更为颗粒剂，其中的阿司匹林因分子结构的特点，易水解产生水杨酸而带来胃肠道的刺激反应，片剂通过控制环境湿度和干法制粒技术的过程控制和质量标准中严格控制产品水分的终点控制措施共同把握产品质量，变更为颗粒剂时，研发者未充分考虑其分子结构特点，采用通常颗粒剂的制备工艺和包装材料，质量标准参照通常复方制剂未作有关物质检查要求，显然很难控制产品质量。

尽管原剂型药品质量标准中收载了其质量控制的关键点、检测方法和限度等信息，成为剂型变更研究的基础，但两种剂型的处方工艺等方面上不可能完全一致，其质量控制的项目、检测方法和限度等也不可能完全适用于两种剂型；药品质量的控制需要过程控制和终点控制相互结合，不同生产单位在药品生产过程中，对产品质量的过程控制方法不同，也可能导致药品质量标准在项目设置、检测方法和限度上有所不同；由于历史原因，导致一些已上市产品本身的研发基础薄弱，质量标准存在项目不全、检测方法的灵敏度和准确度等较差、限度

规定偏低等问题，不能很好控制产品质量；国家药品标准属于“门槛级”标准，未能兼顾各个产品的个性。因此在剂型变更的研究中要注意各自品种的特性，进行个性化的质量控制研究，并制订切实可行的质量标准，以保证药品的安全有效、质量可控。

通常情况下，有机溶剂残留量是原料药质量控制中的一个重要项目，原料和/或辅料的有机溶剂是制剂的有机溶剂的来源之一，得到有效控制后，制剂可有一定保障。但在制剂制备过程中，有时也会使用到有机溶剂，如包衣过程，透皮制剂制备、脂质体的制备等。剂型变更的研究中，也对涉及到的有机溶剂进行残留量的研究和控制。药物最终是通过各种制剂应用于临床，所以，控制制剂的有机溶剂残留量是不可以忽视的一个问题。控制原料药和/或辅料中残留溶剂的最终目的，也是控制制剂的残留溶剂。如某注射用微囊剂，在制备过程中使用了二氯甲烷作溶剂，对于其残留量未进行检查，可能影响产品的安全性。忽略这一项目检查的原因是未考虑制剂的工艺过程具体情况及其与质量研究的关系。

综之，质量控制研究是药物注册申请的核心内容之一。通常情况下，安全有效性是创新性药物研发中关注的重点，等效性则是仿制型药物研发中关注的重点，质量等同是药品等效的基础。质量控制评价要素的确立同样是以药物研发自身的规律为依据，用综合评价的理念处理各种具体品种和不同层面的问题。

以上所述，仅为一孔之见，还望业界同仁批评指正。