危重患者的抗生素个体化给药

然而，急性肾损伤时没必要大幅降低某些药物的给药剂量，如治疗指数范围较宽的药物、多种清除途径的药物、非肾脏途径清除药物比例中至高度的药物（如头孢曲松、氟氯西林和环丙沙星等）。

如果发生急严重性肾损伤，可以使用肾脏替代治疗清除代谢废物或排泄多余体液。其中，使用该疗法时可进行持续肾脏替代治疗、间断血液透析或两者混合的形式（如连续低效透析）。

虽然两者混合疗法目前应用较为普及，但是连续性肾脏替代治疗仍是危重病人最常使用的治疗形式。

有文献对肾替代治疗时期抗生素给药重要原则和因素进行过详细讨论，但一般情况下，高分布容积药物（超过1L/kg）、亲脂性药物、高蛋白结合率（超过80%）药物或三种特性兼而有之的药物，都不大容易通过肾替代疗法排出体外。

与肾替代治疗本身相比，肾替代治疗时期出现脓毒症导致死亡可能性增加50%。这种风险增加的部分原因归咎于脓毒症患者抗生素用药剂量难以控制。

除了间歇血液透析外，肾脏替代疗法尚无标准实施方案，因此，抗生素清除率也随给予治疗方法和医院的不同而各有差异。

有些研究已强调了当前给予万古霉素、环丙沙星和β-内酰胺类抗生素时所面临的困难，因为10-50%危重病人并未达到抗生素目标治疗浓度。理想情况下，抗生素给药剂量要依据患者、肾替代治疗方法和医院实施个体化给药。 肺系统

肺炎是危重病人最常见的感染形式，也是导致ICU患者发病率和死亡率增加的一项重要危险因素（尤其作为机械性通气的并发症之一）。

对患有医院获得性肺炎的机械通气患者，提供最佳剂量抗生素给药颇具挑战性，特别是当还需将如患者、病理变化、可能影响药物渗透进入感染部位等多种因素纳入权衡范围之内时。

现认为，肺泡间隙如上皮细胞衬液是最接近细胞外病原体增殖聚集处的可测量部位，因此，

优化该部位抗生素药物浓度可能决定了治疗成败。全身给药以后，抗生素首先穿过肺泡毛细血管屏障，到达上皮细胞衬液内发挥药效。

而肺泡毛细血管屏障通道可能受多种因素影响，包括理化因素（如药物亲脂性）、抗生素药动学特征（如蛋白结合水平）以及患者个体特征（如炎症或慢性肺部疾病等）。

上皮细胞衬液对抗生素的渗透程度，可通过上皮细胞衬液药物浓度与血药浓度比值来反映。

从抗生素理化性质角度考虑，抗生素亲脂性越强（如氟喹诺酮类、大环内酯类和唑烷酮类），上皮细胞衬液与血浆药物浓度比值约大于1；而亲水性药物就不常见如此之高的上皮细胞衬液与血浆药物浓度比值。

虽然抗生素的血药浓度可能看起来达到了治疗浓度，但是上皮细胞衬液内的药物浓度可能并未达标，特别是在细菌药物敏感性减弱之时。

因此，对于亲水性药物，一些学者建议对患严重院内感染性肺炎患者使用更高剂量的抗生素；此外，还可使用不同给药方式（如延长β-内酰胺类给药时间或持续给药、通过喷雾形式给药等）增加抗生素在上皮细胞衬液内的浓度。 肝脏系统

对于严重脓毒症和感染性休克患者，肝功能异常可降低药物代谢和清除率。然而，很少有数据为危重病人发生肝功能障碍时如何使用抗生素提供指导。

挑战2：细菌对抗生素敏感性减低

抗生素最低抑菌浓度对计算用药剂量方面发挥着十分重要的作用，也是计量药动学/药效学关系的一个关键因素。该指标是指需要暴露多少剂量的抗生素，可以达到预定的药动学/药效学目标（发挥最大药效反应）。

相较于医院其他科室，ICU中所发生的感染往往由具有较高抑菌浓度的病原体所致。

例如，德国一项研究显示，主要是革兰阴性菌分离株，杀灭其90%病原体所需的多利培南、美罗培南和亚胺培南最低抑菌浓度，危重病人都比普通病人要高得多（多利培南高4倍、美罗培南和亚胺培南高8倍）。

对一种抗生素而言，达到药动学/药效学比值阈值所需的药动学暴露量，随最低抑菌浓度增加而等比增加。

例如，如果使用万古霉素治疗医疗保健相关性肺炎，那么要达到浓度-时间曲线（0至24小时）下面积相应药动学/药效学目标比值，需使用最低抑菌浓度值为400。

在这种情况下，如果万古霉素对耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌的最低抑菌浓度是0.5mg/L，那么就需要曲线（0至24小时）下面积为200mg/L。该浓度可经超过10mg/L的谷浓度轻松实现。

然而，如果最低抑菌浓度是2mg/L，那么就需要曲线（0至24小时）下面积为800mg/L/h。相反，该浓度则需要超过20-25mg/L的谷浓度实现，而这种高浓度使得药物相关性毒性反应风险显著增加。

在需要较高的抑菌浓度情况下，可能就要替换使用其他抗生素或联合用药以达到抑菌目的。

上述这个例子体现了细菌药物敏感性下降时，阻止抗生素最佳给药剂量的可能面临到的一些挑战。抗生素药敏定量信息将有助于指导危重病人给药剂量问题。

另一个遭遇到的困境，就是面临抗生素的广泛使用，细菌药物敏感性下降（特别是危重病人）。因此，定期督查是十分有必要的。汇报最低抑菌浓度情况时，ICU与普通病房应分别进行，因为两种病房在抗生素敏感性方面间常存差异性。

多数实验室在报告细菌药敏情况时，常规按照敏感、中介敏感或耐药进行分类，这些药敏划分标准是基于最低抑菌浓度临界点（即该浓度点下细菌对特定抗生素或是耐药或是敏感）获得的。

虽然这种分类方法因能够明确指出何时用药而适用于很多临床情况，但对于危重病人可能并不适用，后者机体药动学发生改变、抗生素药物敏感接近中介或耐药的临界点。

对这类病人而言，即使某种病原菌药敏临界点被划分为敏感，实际上可能无法获得相关药动学/药效学目标值。

因此，为了获得必要的药动学/药效学目标值，在准确计算药动学暴露量时，针对特定病人的最低抑菌浓度数据是必不可少的。这些数据可通过当地微生物学实验室获取。

治疗危重病人感染时面临的另一重要问题就是，由欧洲抗生素药物敏感试验委员会和美国临床实验室标准化研究所报告的最低抑菌浓度临界点数据，常常来源于非危重症病人。

如果某个特定患者的病情发生极大变化，而其所感染的病原体最低抑菌浓度值位于或接近耐药临界点，那么依然按照标准给药方案，则会增加给药量不足的可能性。

鉴于病理生理学、药动学和细菌药物敏感性下降等出现的种种挑战，在改善危重病人抗生素用药临床结局、促进良性预后可能性方面，可以做点什么呢？

可能的解决方案：危重病人个体化给药

途径思路

治疗感染患者所能实现的最理想情况，就是尽可能获得药动学/药效学目标值与抗生素发挥最大活性之间的相关性。

自20世纪80年代以来，陆续建立起来的体内、体外药动学/药效学模型，已能够准确描述与抗生素最高活性相关的靶目标值。

有研究试图通过临床分析对这些实验结果加以佐证，事实表明，其中大部分药动学/药效学目标值与之前实验描述结果相差无几。

在各种临床预实验和临床试验中所描述的众多目标值，可能就是优化病人个体化给药方案的治疗目标值。

为了增加抗生素全身给药后获得治疗目标值的可能性，可以通过两条途径调整标准给药方案：改变给药策略，如基于文献报道的特定给药方案，实施每日给药一次或延长给药时间；或者在治疗药物监测指导下调整给药剂量；或者两条途径同时进行。