国际药品不良反应监测工作的现状及启示

国际药品不良反应监测工作的现状及启示

药品不良反应（简称ADR）监测工作作为药品监督管理体系的重要组成部分，不仅反映一个国家医药管理水平和技术水平，也是人类进步和社会发展的标志。对国际上一些国家尤其是发达国家 ADR监测工作的历史和现状的研究，将会给我国的相关工作带来有益的借鉴和启发。本文拟对国际上 ADR监测工作的一些情况进行简要分析和讨论。

1 世界各国ADR监测的一般情况

20世纪60年代的反应停事件，促使各国纷纷进一步完善药品管理法规，并加快了对ADR信息收集系统的建立。最早有美国、英国、瑞典、澳大利亚、加拿大、捷克、斯洛伐克、爱尔兰、荷兰、新西兰、西德等率先建立起ADR报告制度。在此基础上，成立了 WHO药品监测合作计划以及其他国际监测体系。

组织机构 ADR监测是政府部门的重要职责。目前有些国家将监测机构直接设在政府部门内，也有许多国家将具体技术工作设在非政府机构。例如，新西兰、南非、巴基斯坦。南斯拉夫、克罗地亚等国设在医科大学或其附属医院，德国、波兰、捷克、斯洛伐克、印度、罗马尼亚、越南等国则设在药品检验及研究机构。

管理模式 目前多数国家采取中央集中管理模式，但也有越来越多的国家采取分散管理方式。

多数国家对卫生专业人员主要采用自愿报告方式，一些国家则是强制性报告。约有10个国家，如法国、德国、奥地利、西班牙、瑞典、挪威、葡萄牙、匈牙利等，规定医师必须报告所发现的可疑严重ADR 病例。

多数国家对制药企业要求强制性报告。一般对新的、严重的ADR要求限时快速报告，对一般ADR 要求定期汇总报告。约25个国家，如美国、日本和欧盟国家，规定向政府报告所发现的ADR是制药企业应尽的责任和义务。

报告来源 可分成以下几种类型：①主要从医院和门诊医师直接获得报告的国家：澳大

利亚、法国、爱尔兰、荷兰、新西兰、北欧、西班牙、泰国、英国等。②主要从制药企业获得ADR信息的国家：德国、意大利、美国等。③主要从住院医师获得ADR 信息的国家：日本、印度、罗马尼亚、保加利亚等。一些国家还接受来自药师、护士和消费者的报告。 报告范围 多数国家对新药要求报告所有 ADR，对老药则仅要求报告严重的、新的以及发生率增加的ADR。为此，一些国家明确列出需要密切监测的新药品种。例如，英国将这样的产品在国家处方集中标以黑三角，同时建议生产企业在药品说明书和广告中申明。新西兰和爱尔兰则选择一些品种列入重点报告计划中。 报告要求

快速报告 约18个国家规定，严重的、新的 ADR必须在指定时间内报告，但限定时间各国不同。例如，德国、法国、奥地利、芬兰、瑞士、韩国规定发现后要立即报告，英国规定要立刻报告，瑞典、挪威规定要迅速报告，南非规定为不许耽搁，澳大利亚为72h，美国、日本、加拿大、意大利、巴基斯坦规定为15d。

定期汇总报告 对于程度不严重的和已知的ADR，制药企业定期进行汇总报告，但各国的规定不完全相同。例如，澳大利亚规定新药上市后头 3年必须每年汇总上报1次；法国规定上市后2年内每半年报告1次，以后2年每年1次，再之后每5 年报告1次；德国规定上市后2年、5年各汇总报告 1次，此后每5年1次；美国规定上市后3年内每季度1次，以后每年1次。

报告处理 对病例报告因果关系评价，目前尚没有国际公认的方法。迄今仅是对一些术语进行了统一和规范，例如药品名称代码、ADR名称代码、疾病分类代码等。一般来说，多数国家目前对每份病例报告首先采用临床药理学方法进行个例审查来确定因果关系，一些国家则主要采用统计学或流行病学方法进行分析评价。

信息反馈 一些国家不要求报告人署名，政府通过采取管理措施和发表公告进行反馈。也有一些国家与报告人直接交流，如每位报告人可获得一份 “接收通知”或“感谢信”。许多国家出版不良反应公报，散发给医学专业人员，或者刊登在专业刊物上。

处罚机制 F对未能遵守ADR报告制度的制药公司和责任人，一些国家相继制订了惩罚

规定。例如，英国规定可以处以罚金（无数额限制）和最高 2年监禁，美国可采取多种方式，如警告信、禁令、传讯、起诉等，日本对公司处以罚金30万日元并从 NHI药价目录中删除直至撤销产品许可证，南非对个人处罚金100万兰特（约相当于1.5万美元）或最高10年监禁。

2 部分国家ADR监测发展状况

美国 美国医学会于1954年建立ADR监测报告系统，主要收集某些药品，特别是氯霉素引起血液系统、造血器官的ADR病例。1961年以后扩大到对所有药品ADR的收集。1962年《食品、药品、化妆品法修正案》规定在继续执行自愿报告制度、鼓励卫生专业人员报告的同时，制药企业必须报告与本企业产品有关的ADR。1985年FDA根据美国法律的有关条款，再次规定：药品生产企业必须报告本企业产品的ADR；企业如不按规定的要求、时间报告即被认为是违法，FDA有权给予相应的处罚。

1987年，FDA对企业报告进一步做出了具体规定：①所有严重的、药品使用说明书上没有的 ADR，无论发生在国内或国外，药品生产企业必须在15d内报告给FDA。②对于程度不严重、说明书上已经列入且报告率没有明显增加的ADR，药品生产企业也必须定期提供汇总报告。新药批准后的前3年里每季度1次，3年后每年1次。

FDA不仅收集药品在正常使用情况下的ADR，而且收集药品过量使用情况下的ADR，药品缺乏疗效也被认为是不良事件。

日本 日本于1967年开始建立药品不良反应报告制度，同年成立了全国性的药品监测系统，1972 年加入WHO国际药品监测合作计划。1978年开始推行药房（普通药店）监测制度，1979年立法确定了制药企业报告制度，成为日本药品上市后再评价体系的重要组成部分。 监测医院报告制度 监测医院由最初192 家已增加到2 900多家，重点报告严重的和新的不良反应。

企业报告制度 1967年厚生省以行政指导方式规定企业有义务收集全部ADR信息。1979年新的药事法规定，一旦制药企业了解到与本企业生产的药品有关的未预期或严重的不良反

应，必须在规定时限内向厚生省报告，其中对严重且非预期 ADR时限为15d，对严重但预期和非预期但中、重度则为30d。

药房监测制度 主要通过药房的药剂师与购药者的交谈，收集和报告非处方药引起的可疑不良反应事件。日本从全国各地约36 000家药房中指定2 700多家作为监测药房。 加人WHO国际药品监测合作计划 日本在1972年参加该组织，并于1987年与该中心的计算机系统实行了联机，可以及时利用该中心数据库中的记录和有关情报。

英国 英国于1964年成立药品安全委员会，建立了ADR报告系统。由于报告表为黄色卡片制成，所以通称黄卡制度。但由于其漏报率、重视程度不同、无法计算不良反应发生率等原因，药品管理部门往往难以对有关药品采取管理措施。1980年南安普敦大学在该国卫生社会福利部以及药品生产企业支持下，设立了药品安全性研究中心（DSRU），建立了处方一事件监测制度（PEM）。因所用调查表为绿色卡片，故通称绿卡制度。

为了进一步规范上市后监测研究，1988年由英国制药协会、英国医学会、药品安全委员会和皇家全科医师协会共同制定颁布了“药品上市后监测指导原则”。1994年，英国药品管理局（ MCA）联合上述 4家机构制定颁布了“上市药品安全性评估指导原则”代替前者，进一步强化了安全性评估而非仅仅监测的概念，规定企业在研究开始前至少1个月向 MCA呈交研究计划，研究开始后至少每6个月呈交一份进展报告，研究完成后3个月内呈交详细总结报告。其中严重 ADR必须按快速报告要求（15d）报告，轻微ADR可写入总结报告中。

1999～2000年，英国共调查了430多件安全性隐患事件，并对750多种药品的安全性信息进行了更新。

法国 于1973年建立“药品安全性监测系统” （FPS），1982年政府颁布药品警戒法令；1984年政府通过了强制报告ADR的法令。

法国ADR监测是以31个地区中心为主体组成的监测报告系统，各地区中心对所收到的ADR报告进行评价，然后将结果存储到中央数据库。此外，法国还设有国家技术委员会和顾问委员会，承担各中心技术协调和为政府决策提供咨询的职责。其主要特点为：①医师强制