肿瘤学答案 (1)

10. 基因治疗策略 离体基因治疗：将目的基因在体外导入自体或异体来源的肿瘤细胞、免疫细胞或其他细胞，再将它们转入体内。 原位基因治疗：将目的基因载体直接注射或导入人体内的肿瘤组织，进行局部性基因治疗。 体内基因治疗：将目的基因载体注射到血液系统进行全身性的基因治疗。 一、目的基因及其作用 1、 调节机体免疫系统： 将某些细胞因子（IL-2、4、6、7、12、15、TNF-α、G-CSF、GM-CSF）的基因转染到机体免疫细胞，以提高识别和反应能力。

经过基因修饰的DC，肿瘤特异性免疫能力大大加强。

将共剌激分子（B7）的基因转染到体外培养的肿瘤细胞，经照射后再植入肿瘤患者，增强共剌激信号。

2、肿瘤细胞与正常细胞差异表达基因 ⑴ 抑癌基因治疗：对于癌基因的过度活化，可用反义核苷酸技术或核酶进行阻断。也可

将具有正常功能的野生型p53抑癌基因转染到肿瘤细胞进行治疗。

⑵ E1B缺陷的腺病毒基因治疗：用E1B缺陷病毒转染肿瘤细胞，由于病毒大量繁殖导

致肿瘤细胞死亡，而p53正常功能的细胞中，病毒繁殖力低下，毒性很小，从而达到选择性杀伤肿瘤细胞的目的。

⑶ 抗血管生成基因治疗：利用重组病毒载体表达angiostatin 或endostatin cDNA ，可以

抑制肿瘤血管形成。

⑷ 自杀基因治疗：将自杀基因HSV-TK转染到肿瘤组织，使之表达HSV-TK，能将前体

药物ACV转化为对表达HSV-TK的肿瘤细胞具有杀伤作用的代谢产物，从而特异地杀伤肿瘤细胞。机制：目的基因作用于前体药物所产生的产物对肿瘤细胞的杀伤作用；旁观者效应；局部炎症反应；系统性免疫反应。

⑸ 修饰基因治疗：利用基因技术对正常细胞进行修饰，如将多药耐药基因（MDR）基

因转染到肿瘤患者的造血干细胞，使其具有比肿瘤细胞更强的化疗药物耐受力，可以提高化疗剂量的时间，而减轻骨髓损害。 二、基因导入的方法 1、 物理/化学方法 ：裸露DNA直接注射、羟基磷灰石共转化、电转化、受体介导的转

化、脂质体共转化等，安全性好，没有其他致癌物的介入，但整合的稳定性不好，效率也低，往往受细胞/组织类型的影响。目前常用的有基因枪，即将DNA分子包裹到微细的金粒子上做成粒子散弹，多点注射到肿瘤组织。

2、 病毒载体：逆转录病毒载体优点：其受体分布广泛，存在于几乎所有的人类细胞上，感染率高，特别是对分裂期细胞，但选择性不高，还能稳定整合到细胞染色体上，并长期表达目的基因。缺点：对染色体的整合缺乏特异性，因而这种随意整合有可能灭活抑癌基因或激活癌基因。另一个问题是如何避免人体免疫系统的破坏。逆转录病毒对分裂期细胞感染率高，但实体瘤中处于活跃分裂期的细胞不超过20%，这是其缺陷。

腺病毒载体：一种双链DNA病毒，正常寄生于人体上呼吸道，一般不引起人体疾病，也无致瘤性，它进入人细胞主要依赖于细胞膜上腺病毒受体，进入细胞后，其外壳在胞浆被降解，基因组则转运到细胞核，在核内形成独立于染色体的自主复制体系。因此，其不整合、不致瘤使其具有较好的安全性。缺陷：在于其不整合到染色体上，因而随着细胞分裂可以将其丢失，另外，其编码的蛋白可以激发机体的免疫反应，使病毒载体很快被清除，同时可以产生过敏反应。

3、反义核酸技术：是一种有效调节肿瘤细胞中基因表达的手段，原理是根据核酸碱基互补配对的规律设计出能与靶基因特定区域结合的RNA或DNA，以其影响靶基因的表达，抑制其功能。

4、核酶：具有剪切能力的RNA称为核酶，最大优点在于其底物的碱基配对特异性，遵循碱基配对原则。因此，可以利用核酶来破坏肿瘤细胞中因突变而高度表达的癌基因。

放疗： 1. 放疗的适应症

70%的恶性肿瘤在肿瘤发展的不同阶段需要放射治疗，部分早期肿瘤经放疗可以治愈或取得根治性效果。

1、部分早期肿瘤如早期鼻咽癌、喉癌、宫颈癌、皮肤癌，淋巴瘤，90%以上可以治愈，早期食管癌。大肠癌，前列腺癌治愈率可达70-80%

2、对放疗敏感性的肿瘤精原细胞瘤，放疗可以达到较好效果，治愈率100%

3、放疗是对手术的有效补充。对于一些肿瘤手术不能达到完全切除或手术后有残留患者，放疗是对手术的有效补充。在手术瘤床区做根治剂量的放疗，可以达到完全缓解。如：部分肺癌、宫颈癌、食管癌、脑瘤患者，手术的确不能达到完全切除，但经过放疗后可以达到完全缓解。

4、对于一些恶性程度较高的肿瘤，为防止肿瘤的进一步发展可以起到预防作用。如小细胞肺癌８０％患者可以出现脑转移，经过脑部预防性照射后可以减少脑转移的发生率。还有如鼻咽癌、喉癌等头颈部肿瘤的颈部预防性照射等。

5、减少症状、减轻肿瘤患者的痛苦。如恶性肿瘤的脑转移，骨转移引起的剧烈疼痛，肺癌出现的上腔静脉压迫综合征，气管的压迫征或出血。

6、为很多不能手术的早期肿瘤的根治开辟了新途径。现在许多研究证明采用立体定向局部放疗，或调强治疗对于不能手术的早期非小细胞肺癌、肝癌、胰腺癌及转移癌等获得与外科手术相似的结果。 2. 放射治疗的禁忌征

（1) 肿瘤侵犯已经出现严重并发症、食管癌伴有深在溃疡和穿孔者，及肺癌出现大量胸水、腹腔肿瘤出现大量腹水者。

(2)伴有急性感染或有脓毒出血症者；

（3）晚期肿瘤造成的严重消瘦、严重贫血或已出现明显恶病质者； （4）严重心、肾、肺疾病患者，放疗有可能加重病情致命者

(5)外周血象过低：白细胞计数小于3000，血小板计数小于80g/L者(相对禁忌症)； (6)已有全身性广泛转移者放疗为相对禁忌症(化疗可用)；

(7)接受过根治量放疗的组织器官已有放射性损伤出现时一般不宜行再程放射治疗。 3. 毒副作用

1. 全身反应，与放射剂量大小，照射体积，照射部位，病人全身情况以及个体差异有关， （1） 非特异性全身反应，常表现为头晕、头痛，失眠，疲乏，食欲下降，恶心呕吐。 （2） 血象变化，白细胞、血小板减少。

2. 局部反应，照射后组织或者器官出现不同程度的反应，如皮肤反应，粘膜反应。 3. 放射性损伤，是指射线引起组织器官不可逆永久损伤，将给病人带来极大痛苦。如放

射性脊髓坏死，骨坏死，皮肤放射性溃疡。

4. 术前放疗的原则

术前放疗适用于对射线中等以上敏感、肿瘤位置较深，体积较大，粘连明显，估计手术切除较为困难或者容易转移的中晚期肿瘤患者。通过给予一定剂最(30一40GY左右)的术前放疗，往往可以使原发肿瘤缩小，癌性粘连变为纤维粘连，杀灭肿瘤周围的亚临床病灶，降低肿瘤细胞的活力，增加手术切除率，降低局部复发和血行转移从而提高治愈率。放疗结束一般宜在2一4周左右进行手术治疗。间歇期太短放射水肿消退不完全，术中易出血:若间隔时间太长，纤维结缔组织增生加重，影响手术切除。

5. 试述术前放疗的意义及其适应症

1. 术前放疗的意义

术前放疗可以使肿瘤缩小，使放疗前不能手术切除的肿瘤获得彻底切除的机会。

① 对于手术可以切除的肿瘤，术前放疗可以使肿瘤缩小，允许手术切除范围小些，减少组织缺损，从而尽量保存功能。

② 对一些局部肿瘤较大、外侵明显或周围淋巴结转移较多的病人，单纯手术后局部复发率较高，术前放疗放疗可以降低复发率。此种病例也可以选择术后放疗，但术前放疗较术后放疗的比较：第一，与术后放疗相比，放疗部位肿瘤的血液供应好，对放疗敏感，术前放疗所需要的放疗剂量低。第二，术前放疗的范围小。手术前病人的肿瘤范围比较明确，根据不同肿瘤的生长特点，可以确定相应的放疗范围。而经过手术的病人，由于手术切除的范围较大，手术中可能有癌细胞脱落，造成对瘤床的污染，放疗应包括全部瘤床。第三，术前放疗对正常组织的损伤小。术前放疗主要针对大体肿瘤，放疗后，这部分肿瘤连同周围被放疗过的一些正常组织都会被手术切除。

③ 术前放疗还可以降低癌细胞的生命力，减少癌细胞的播散；同时可使肿瘤血管坏死、闭塞，减少手术造成的远地转移机会。

2. 术前放疗的适应症

术前放疗适用于对射线中等以上敏感、肿瘤位置较深，体积较大，粘连明显，估计手术切除较为困难或者容易转移的中晚期肿瘤患者。

6. 放疗4个R，放疗4R的临床意义

决定正常组织和肿瘤受到分次照射后反应的主要因素有4个，即细胞放射损伤的修复，细胞再增殖，细胞周期时相再分布，和乏氧细胞再氧合。 ①.细胞放射损伤的修复(repair)

根据放射损伤发生的规律，正常组织可分为早期反应组织和后期反应组织。早期反应组织修复亚致死性损伤的能力低，受到辐射杀灭后，主要通过增殖来弥补放射损伤，后期反应组织通过修复亚致死性损伤来抵御放射损伤。肿瘤的放射反应规律类似于早期反应组织。 正常组织常规放疗后损伤较小，修复率高，修复所需时间短；肿瘤组织损伤严重，修复所需时间长，甚至不能修复，临床上利用这种差异进行治疗。

在肿瘤放疗中，后期反应组织损伤是限制肿瘤剂量提高的主要因素之一，在一定范围内，减少分割剂量可以提高后期反应组织的耐受量，而对早期反应组织和肿瘤的杀灭效应没有明显的影响。

②.细胞再增殖(regeneration)

在放疗疗程中，细胞增殖的速率不一，在某一些时间里会出现细胞的加速增殖现象称为加速再增殖。正常组织的加速再增殖有利于放射损伤的恢复，然而在肿瘤放疗中发生的加速再增殖却不利于肿瘤控制。为了克服放疗过程中的加速再增殖，必需尽可能的缩短放疗疗程，以减少肿瘤细胞加速再增殖的机会，然而疗程的缩短应以不明显增加争创组织的放射

性损伤为前提。

③.分裂周期中不同时相细胞的放射敏感性与再分布(redistribution)

细胞分裂周期的不同时相对放射性敏感性存在明显的差异，G2、M期较敏感，S期不敏感。分割放疗中，照射后细胞群会产生G2/M期细胞阻滞现象、放射损伤的修复、受阻的细胞暂时的同步后，细胞群会很快依自己固有的时相比例再重新分布，这就是细胞周期的再分布。由于细胞周期再分布会导致增殖快的细胞群有更多的机会在受到照射时处于放射敏感时相，而增殖很慢或不增殖的后期反应组织基本不进入增殖周期，因而不受影响。 ④.乏氧细胞再氧合(reoxygenation)

临床肿瘤中有一定比例的乏氧细胞，成放射抵抗性，在分割放射治疗中，放射杀灭氧合好的敏感细胞后，肿瘤的体积缩小，肿瘤血供得到改善，乏氧细胞会得到再氧合的机会，再氧合成为富氧细胞可以增强放射的杀灭作用。

7. 肿瘤放疗基本原则

1.诊断清晰原则：要求病理诊断明确，尽量弄清肿瘤类型、范围、立体位置及期别等肿瘤情况

2.对患者一般情况进行Karnofky氏评分，掌握重要生命器官、肿瘤周围组织功能状况及其他合并症。

3．细致计划原则，充分进行放疗前的准备，排除一切不利因素如感染，利用各种技术，反复计算，提高肿瘤受量和敏感性，减少正常组织受量，以提高疗效。

4.个体化原则：因肿瘤情况、正常组织耐受性、机体状况乃至社会心理学在临床上个别差异较大，计划须区别对待，还应密切观察，不断调整。 ⑤根据以上选择以下治疗方式：

a：根治性治疗：是指以根治肿瘤为目的的方案。一般对较早的肿瘤，或者还没有发现远处转移的肿瘤，一般情况好，无严重合并症，有可能根治的肿瘤，根治量较高，范围较大，全身及局部的副反应也较大，根治方案并不意味着一定会达到根治的目的。

B：姑息放疗：是指病期已晚，一般情况较差或者已经有全身或局部转移，对根治的希望不大，只能给予姑息放疗，使肿瘤生长暂时受到抑制，或者是肿瘤缩小，症状减轻。也有一些病人，原来预期效果不好，也给予姑息性放射治疗，经过一段时间的治疗后，疗效较好也可予以足量的根治放疗。有时候放疗实际上是为了减轻症状，使患者有较好的自下而上质量，如对骨转移的疼痛予以放疗止痛也是属于姑息性放疗，这种情况下，一般达到目的就可以停止放射治疗。

C：预防性放疗：这里特别指的是亚临床灶的预防照射，如白血病、小细胞肺癌的预防性放疗，鼻咽癌颈淋巴区的预防性放疗，这些治疗常常有积极的作用。

8. 根据放疗局限性述放疗新进展 新进展

一、 改变分次放射方法

超分割放疗、加速分割、加速超分割 二、 立体定向治疗

三、 高能重粒子射线放射治疗 四、 三维适形放射治疗学 五、 调强适形放射治疗