炎症信号在糖尿病痛性神经病变中的作用

的关系呈线性趋势，存在正相关性；NF-kB水平与TNF-α间呈线性关系，存在正相关性(r=0.917, P <0.01)；MGO、NF-kB、TNF-α三者变化趋势一致，互为正相关。控制TG、空腹血糖、HbA1c、BMI、SBP、病程等相关因素后，TNF-α仍然是MGO的独立相关因素，经统计学处理r=0.859, P<0.01。 结论：

1．MGO在PDN组明显升高，提示MGO可能参与了糖尿病痛性神经病变的发病机制。

2．TNF-α活性与NF-κB在PDN组显著升高，提示炎症反应可能对糖尿病痛性神经病变起一定作用。

3. MGO、NF-κB、TNF-α，PDN组明显高于T2DM组，说明MGO、NF-κB、TNF-α在糖尿病痛性神经病变中可能起重要作用。 4. MGO与NF-κB、TNF-α活性呈正相关，NF-κB与TNF-α活性亦呈正相关。三者之间变化呈一致趋势，提示MGO可能是通过炎症反应机制诱发糖尿病周围神经痛的。

关键词：糖尿病痛性神经病变；甲基乙二醛；晚期糖基化终末产物；肿瘤坏死因子-α； 核转录因子-kB

前 言

近年来，糖尿病痛性神经病变的发病机制也一直备受关注，其原因一方面在于其高发病率及危害，另一方面在于其治疗效果不佳。糖尿病患者在外周神经损伤以后早期可出现离心性四肢对称性麻木等症状，药物可以缓解。随着病程的进展或病情发生变化，

患者四肢末梢可呈现针刺样疼痛或其他异常形式的疼痛，则发展为糖尿病痛性神经病变简称PDN。有文献显示[1]，随着病程的延长，2型糖尿病患者发生糖尿病痛性神经病变的几率也会增高，约为10%～20%，如果患者已经发展至糖尿病神经病变，其患病率将提高至30%～40%。糖尿病痛性神经病变患者常伴有慢性疼痛，且时常以夜间痛显著，亦可以合并焦虑、抑郁等并发症，严重影响患者生活质量，虽然目前出现了许多新的相关诊断方法及治疗药物，但效果并不理想，因此对于其发病机制的研究已成为近期热点之一。 糖尿病痛性神经病变的发病机制主要涉及四条通路：中枢敏化、神经异位放电、炎症反应、N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDA受体，参与神经元回路及可塑性的形成）通路。AGEs是高糖代谢的重要产物之一，现有研究表明，其在糖尿病周围神经病变中发挥一定作用。但由于AGEs与组织的结合不可逆，神经损伤后修复效果较差，而MGO是AGEs成熟的一种前体物质，因此，抑制MGO可能对糖尿病周围神经病变的发生起一定作用。

GLOI可以降解MGO，有文献报道[2-3]，胰岛素可以使GLOI活性升高，但是糖尿病患者胰岛素分泌能力明显低于正常人，因此MGO在糖尿病患者体内大量聚集。近期一项研究表明，内源性二羧基化合物MGO在体内的异常升高可以通过离子通道的转录后修饰参与伤害性感觉神经末梢化学感应及动作电位的释放，导致突触前神经元兴奋性增加，诱发痛觉过敏。提示MGO水平的

升高可能介导了糖尿病周围神经痛的发病机制。

大量研究表明[4]，高血糖是糖尿病微血管病变发生及发展的一个重要因素，控制血糖也是治疗微血管病变的一个基础措施。AGEs是高血糖的主要代谢产物之一，目前临床诊疗中通常用大量药物抑制AGEs在外周神经的聚集来治疗DPN，但研究表明AGEs一旦与神经组织结合，便可导致不可逆转的损伤，因此药物抑制AGEs所取得的效果有限。MGO作为AGEs的前体，已有研究证实，长期高浓度MGO可促进糖尿病患者并发眼病、肾病、神经病变，分析其原因可能是：1. AGEs在神经组织的大量积聚。2.血糖增高时，GLOI的活性明显下降。乙二醛酶I是对抗体内糖化的一种关键酶，可以减少MGO的形成，从而使 AGEs的产生受阻，可能对降低糖尿病并发症的发生起重要作用。近期，在比较不同品系小鼠GLOI的表达的一项研究表明，GLOI的表达与机械痛觉过敏之间存在负相关关系[5]，提示MGO和GLOI之间的平衡可能直接调节疼痛的感知。3.中枢敏化：Angelika Bierhaus等[6] 研究表明，MGO浓度升高可以对背根神经节上的钠离子通道1.8进行非酶修饰，导致痛觉过敏。但MGO对于2型糖尿病痛性神经病变患者的作用目前尚无人研究，因此，本研究中将通过观察DM组、DPN组、PDN组患者血清MGO、NF-kB的水平及TNF-α活性，探讨MGO在PDN的可能作用，深入研究PDN的发病病机制做基础。

3 讨 论

PDN是糖尿病最常见的慢性并发症之一[9]，目前多数研究者认为

其发病机制主要与以下因素密切相关：1.细型纤维A-δ或A-β纤维和C纤维的损伤使钠通道活性发生改变，导致自发性神经冲动增加；相关文献报道显示, 在糖尿病患者中，活性二羰基化合物的水平显著上升 [10-11], 它的主要功能是产生糖基化终产物及细胞毒作用，在许多慢性疾病的发展中可能都有参与，发挥了一定作用。而MGO是最主要的二羰基化合物，它可以对钠离子通道修饰，是否可能参与了PDN的发生及发展？ 2.如果神经发生过脱髓鞘改变，可以导致高敏，并可通过其他途径（TRPV1受体，肾上腺素受体）影响相邻神经；3.中枢致敏：自发活动的感觉传导纤维可导致脊髓兴奋，进而致中枢神经系统高敏。4.细胞因子释放：外周神经一旦损伤，神经胶质细胞则被大量活化，细胞因子（如TNF-α等）的释放就会随之增加，神经损伤的程度会更加严重。 有研究表明，高血糖是疼痛感受的加速器，患有神经痛的患者如果合并糖尿病，那么其疼痛的程度要明显高出正常人。非糖尿病患者如果给予高糖后[12]，其对疼痛的感受阈值将明显降低。神经元的形态学发生变化如可塑性和遗传因素等也可能是糖尿病痛性神经病变的发生机制 [13-15]。总之，糖尿病神经痛的发生是多种复杂因素、多种信号通路参与的结果，其确切机制尚不明白。

糖尿病患者最突出的特点之一是高血糖，高浓度的葡萄糖不能被利用，在神经组织中则主要被代谢为3-去氧葡萄糖、甲基乙二醛和羧甲基赖氨酸。高糖如果在周围神经组织及细胞中沉积，糖基