普通口服固体制剂溶出度试验技术指导原则2015-2-5

究。制备两批体外溶出行为不同的样品（绘图法），进行体内测试。如果两批样品显示了不同的体内行为，则可认为该体外溶出度试验方法得到了验证。但如果两批样品的体内行为没有 差异，则可认为在绘图法中得到的溶出度数据作为溶出限度的 合理性得到确认。总之，需要对溶出度标准进行验证或者确认。

五、溶出曲线的比较

药品上市后发生较小变更时，采用单点溶出度试验可能就足以确认其是否未改变药品的质量和性能。发生较大变更时，则推荐对变更前后产品在相同的溶出条件下进行溶出曲线比较。在整体溶出曲线相似以及每一采样时间点溶出度相似时，可认为两者溶出行为相似。可采用非模型依赖法或模型依赖方法进行溶出曲线的比较。

（一）非模型依赖法 1. 非模型依赖的相似因子法

采用差异因子（f1）或相似因子（f2）来比较溶出曲线是一种简单的非模型依赖方法。差异因子（f1）法是计算两条溶出曲线在每一时间点的差异（%），是衡量两条曲线相对偏差的参数，计算公式如下：

其中n为取样时间点个数，Rt为参比样品（或变更前样品）在t时刻的溶出度值，Tt为试验批次（变更后样品）在t时刻的溶出度值。

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相似因子（f2）是衡量两条溶出曲线相似度的参数，计算公式如下：

其中n为取样时间点个数，Rt为参比样品（或变更前样品）在t时刻的溶出度值，Tt为试验批次（变更后样品）在t时刻的溶出度值。

差异因子和相似因子的具体测定步骤如下：

（1）分别取受试（变更后）和参比样品（变更前）各12片（粒），测定其溶出曲线。

（2）取两条曲线上各时间点的平均溶出度值，根据上述公式计算差异因子（f1）或相似因子（f2）。

（3）f1值越接近0，f2值越接近100，则认为两条曲线相似。一般情况下，f1值小于15或f2值高于50，可认为两条曲线具有相似性，受试（变更后）与参比产品（变更前）具有等效性。

这种非模型依赖方法最适合于三至四个或更多取样点的溶出曲线比较，采用本方法时应满足下列条件：

? 应在完全相同的条件下对受试和参比样品的溶出曲线进行测定。两条曲线的取样点应相同（如15、30、45、60分钟）。应采用变更前生产的最近一批产品作为参比样品。

?药物溶出量超过85%的取样点不超过一个。

? 第一个取样时间点（如15 分钟）的溶出量相对标准偏差不得超过20%，其余取样时间点的溶出量相对标准偏差不得超过10%。

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? 当受试制剂和参比制剂在15分钟内的溶出量≧85%时，可以认为两者溶出行为相似，无需进行f2的比较。

2.非模型依赖多变量臵信区间法

对于批内溶出量相对标准偏差大于15%的药品，可能更适于采用非模型依赖多变量臵信区间方法进行溶出曲线比较。建议按照下列步骤进行：

（1）测定参比样品溶出量的批间差异，然后以此为依据确定多变量统计矩（Multivariate statistical distance，MSD）的相似性限度。

（2）确定受试和参比样品平均溶出量的多变量统计矩。 （3）确定受试和参比样品实测溶出量多变量统计矩的90%臵信区间。

（4）如果受试样品的臵信区间上限小于或等于参比样品的相似性限度，可认为两个批次的样品具有相似性。

（二）模型依赖法

已有一些拟合溶出度曲线的数学模型的报道。采用这些模型比较溶出度曲线，建议采取以下步骤：

1.选择最适当的模型比较拟合标准批次、改变前批次和已批准受试批次的溶出曲线。建议采用不多于三个参数的模型（如线性模型、二次模型、对数模型、概率模型和威布尔模型）。

2.根据各样品的溶出数据绘制溶出曲线并采用最合适的模型拟合。

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3.根据参比样品拟合模型的参数变异性，设定相似区间。 4.计算受试和参比样品拟合模型参数的MSD。 5.确定受试与参比样品间溶出差异的90%臵信区间。 6.比较臵信区间与相似性限度。如果臵信区间落在相似性限度内，可认为受试与参比样品具有相似的溶出曲线。

六、普通口服固体制剂上市后变更的溶出度研究

在《已上市化学药品变更研究技术指导原则》中，对于普通口服固体制剂批准上市后的变更，根据变更程度，已经对研究验证内容及申报资料要求进行了阐述。根据变更程度和药物的生物药剂学特点，指导原则中提出了相应的体外溶出度试验要求以及体内生物等效性研究要求。根据药物的治疗窗、溶解性及渗透性的不同，对体外溶出度试验条件的要求也不同。对于该指导原则中未提及的处方变更，建议在多种介质中进行溶出比较试验。对于生产场所的变更、放大设备变更和较小的工艺变更，溶出度试验应足以确认产品质量和性能是否有改变。该指导原则推荐采用非模型依赖相似因子（f2）方法进行溶出度的对比研究，以确认变更前后产品质量是否一致。

七、 体内生物等效性试验的豁免

对于多规格药品，溶出度比较试验还可用于申请小剂量规格药品体内生物等效性试验的豁免。

当药物具有线性动力学的特点且不同剂量规格药品处方组成比例相似时，可对最大剂量规格的药品开展生物等效性研究，

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