爱必妥2

爱必妥(西妥昔单抗)

——爱必妥

2006-07-03 11:19:53 作者： 来源：中国新药网 浏览次数：2512 文字大小：【大】【中】【小】 简介： 爱必妥™(西妥昔单抗)是一种IgG1单克隆抗体，能与表皮生长因子受体(EGFR)特异性结合，阻断内源性配体介导的EGFR信号传导通路，从而抑制肿瘤的生长。目前大量临床研究显示，爱必妥™用于转移性结直 ...

关键字：爱必妥 西妥昔单抗 Erbitux cetuximab 直肠癌

爱必妥?(西妥昔单抗)是一种IgG1单克隆抗体，能与表皮生长因子受体(EGFR)特异性结合，阻断内源性配体介导的EGFR信号传导通路，从而抑制肿瘤的生长。

目前大量临床研究显示，爱必妥?用于转移性结直肠癌以及头颈部鳞状细胞癌等多种实体肿瘤的治疗取得了良好的疗效。自2003年12月在瑞士上市以来，爱必妥?已在全球50余个国家注册并上市。

2005年12月，中国SFDA批准爱必妥?联合伊立替康用于治疗经含伊立替康方案化疗失败且表达表皮生长因子受体的转移性结直肠癌。2006年7月，爱必妥?在中国成功上市。

爱必妥?以带橡皮塞和铝封的无色玻璃瓶包装，每瓶含有50ml注射液，每毫升注射液含2mg西妥昔单抗有效成分。本品为静脉输注使用。

爱必妥?为处方药，须在专业医师的指导下使用。

爱必妥（西妥昔单抗）——大肠癌生物靶向治疗新药

★第一个获准上市的靶向单克隆抗体，治疗转移性结直肠癌。 ★靶向的生物导弹，精确打击肿瘤细胞而很少伤及正常细胞。 ★阻断肿瘤细胞信号传导，抑制癌细胞增殖，透导肿瘤细胞凋亡。 ★爱必妥与FOLFOX-4联合应用达到最高缓解率（81%）。” ★耐受性好，不良反应轻。

药品名称:爱必妥 注射 (Erbitux) 通用名: 西妥昔单抗 英文名: cetuximab

制造商: 德国默克勃林格殷格翰 性状

本品除活性成分外，还含有以下成分 ：磷酸二氢钠20 mg、磷酸氢二钠66 mg、氯化钠424 mg、注射用水加至50 mL。

本品为注射用溶液，无色，可能含有与产品相关的白色可见的无定形颗粒。

药理作用

作用机制 ：西妥昔单抗属于嵌合型IgG1单克隆抗体，分子靶点为表皮因子受体（EGFR）。EGFR信号途径参与控制细胞的存活、增殖、血管生成、细胞运动、细胞的入侵及转移等。本品可以以高出内源配体约5-10倍的亲和力与EGFR特异结合，可阻碍内源EGFR配体的结合，从而抑制受体的功能，进一步诱导EGFR内吞，从而导致受体数量的下调。西妥昔单抗可以靶向诱导细胞毒免疫效应细胞作用于表达EGFR的肿瘤细胞（抗体依赖的细胞介质的细胞毒作用，ADCC）。

药效学：体内、体外研究均表明，西妥昔单抗可以抑制表达EGFR的人类肿瘤细胞的增殖并诱导其凋亡。在体外，本品能抑制肿瘤细胞分泌的血管生成因子并阻遏内皮细胞的移动。在体内，本品可以抑制肿瘤细胞血管生成因子的表达以减少肿瘤血管的新生和转移。

免疫原性：单克隆嵌合抗体进入人体内引发抗原抗体反应，从而产生人抗嵌合抗体（HACA），但目前有关HACA产生过程的数据有限。在所有已进行的目标适应症的研究中，3.7%的患者检测到了HACA的滴度，其发生率为0-8.5%。到目前为止，尚无HACA中和西妥昔单抗的结论性数据。HACA的产生与超敏反应或其他不良反应的发生无关。

临床疗效 ：通过免疫组化方法检测肿瘤组织的EGFR表达（EGFR pharm Dx）。如果检测到一个染色细胞，即认定该肿瘤为EGFR阳性。已有的临床试验中，约80%的转移性结直肠癌患者经筛查为EGFR阳性，适合应用西妥昔单抗进行治疗。尚无本品对EGFR阴性肿瘤患者的有效性及安全性数据。在欧洲和美国已进行

了2项西妥昔单抗与伊立替康联合用药的临床试验。共有365个近期经含伊立替康细胞毒治疗方案治疗失败的EGFR阳性的转移性结直肠癌患者入选，其KPS不低于60。但在接受联合治疗后，大部分患者的KPS都大于等于80。

EMR 62 202-007 ：本项随机试验是比较西妥昔单抗加伊立替康联合治疗（218例有效病例）和西妥昔单抗单药治疗（111例有效病例）的疗效和安全性。在联合治疗组中，伊立替康的用药方案为：125 mg/m2体表面积，连续4周每周给药1次，随后停药2周 ；或每2周的给药剂量为180 mg/m2体表面积 ；或每3周的给药剂量为350 mg/m2体表面积 ；或参照伊立替康的使用说明书推荐的剂量进行调整。其中半数以上的患者采用的给药剂量为每2周180 mg/m2体表面积。西妥昔单抗单药治疗组的患者如发生疾病进展，则继续采用西妥昔单抗加伊立替康（伊立替康的给药剂量与进入本试验之前患者的使用剂量相同）的方案进行联合治疗。

IMCL CP02-9923 ：本实验为单组开放试验，共入选138例有效病例接受联合治疗。其中约90%的患者伊立替康用用药方案为125 mg/m2体表面积，连续4周每周给药1次，随后停药2周。 以上2项试验中，西妥昔单抗的给药剂量见\用法用量\。 以上试验中的有效性数据如下表所述 ：

CI=可信区间，DCR=疾病控制率（完全缓解、部分缓解或疾病稳定至少6周），ORR=客观有效率（完全缓解或部分缓解），OS=总生存期，PFS=无进展生存期。

西妥昔单抗与伊立替康联合治疗组的客观有效率（ORR）、疾病控制率（DCR）和无进展生存期（PFS）均优于西妥昔单抗单药治疗组。在EMR 62 202-007试验中没有观察到两组之间总生存期的统计学差异（风险比0.91,p=0.48）。

目前尚缺乏本品在中国人进行的临床研究资料。但一项在亚太地区完成的西妥昔单抗与卡铂联合治疗含铂方案化疗失败的复发或转移性鼻咽癌研究中（EMR 62 202-003），本品显示出良好的安全性和有效性（疾病控制率为60% ；中位生存期为8个月）。

EMR 62 202-003 ：本项国际、多中心、开放试验共入选60例复发或转移性鼻咽癌患者。本试验用药方案为：西妥昔单抗的初始剂量为400 mg/m2的体表面积，其后每周维持剂量为250 mg/m2体表面积 ；此外 ，在每个治疗周期（3周）的第1天给予卡铂AUC5。治疗持续时间 ：至少完成一个治疗周期（3周）。如果出现疾病缓解或疾病稳定，则继续治疗8个周期（24周）。 药代动力学

临床试验中，对西妥昔单抗单药治疗及其与化疗药物或放疗联合治疗的药代动力学特性都进行了研究。当静脉滴注剂量为5-500 mg/m2体表面积/周时，本品表现出剂量依赖的药代动力学特性。

当本品的初始剂量为400 mg/m2体表面积时，平均分布容积大致与血容量(2.9 L/m2 ：1.5-6.2 L/m2)相同，平均Cmax(±标准偏差)为185±55 ug/mL，平均清除率为0.022 L/h/m2体表面积。本品在靶剂量时具有较长的清除半衰期，为70-100小时。

本品的血清浓度在单药治疗3周后达到稳态水平。第3周时平均峰浓度为155.8 ug/mL，第8周时为151.6 ug/mL，相应的平均谷浓度为41.3 ug/mL和55.4 ug/mL。本品与伊立替康联合用药，第12周时平均谷浓度为50.0 ug/mL，第36周时平均谷浓度为49.4 ug/mL。

抗体的代谢可能受多种途径的影响，这些途径可以将抗体降解为小分子，如短肽和氨基酸等。

特殊人群的药代动力学 ：对目前所有临床试验进行综合分析发现，西妥昔单抗的药代动力学性质不会受到种族、年龄、性别、肝肾状况的影响。到目前为止，仅对肝肾功能正常的患者（血清肌酐≤ (smaller than or equal to) 正常值上限的1.5倍，转氨酶≤ (smaller than or equal to) 正常值上限的5倍，胆红素≤ (smaller than or equal to) 正常值上限的1.5倍进行过本品的相关研究。 毒理研究

采用临床相应剂量的西妥昔单抗对恒河猴进行了长期毒理性研究，结果主要观察到皮肤毒性。当猴体内浓度达到人临床标准治疗时体内血药浓度的17倍时，本品能引起猴的严重皮肤毒性及致命的综合症。 偶然通过非静脉给药的其它途径应用西妥昔单抗并分析其遗传毒性及局部耐受性，发现本品对人没有特殊毒性。

尚未进行正式的西妥昔单抗致癌性、生殖毒性及潜在致畸毒性的动物试验。 尚未进行西妥昔单抗与伊立替康联合用药的毒性研究。

到目前为止，尚无抗EGFR抗体对伤口愈合的非临床数据。然而，非临床伤口愈合模型显示EGFR选择性酪氨酸激酶抑制剂能延迟伤口愈合。 适应症

西妥昔单抗与伊立替康联合用药治疗表达表皮生长因子受体（EGFR）、经含伊立替康细胞毒治疗失败后的转移性结直肠癌。

用法用量

建议在经验丰富的试验室按照验证后的方法检测EGFR（见\药理毒理\）。

西妥昔单抗必须在有使用抗癌药物经验的医师指导下使用。在用药过程中及用药结束后1小时内，需密切监测患者的状况，并必须配备复苏设备。