无菌药品GMP检查指南

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操作人员是否接受过微生物专业人员的相关培训；

⑨模拟灌装时间。

对于无菌原料药培养基模拟灌装试验而言，欲证明其生产过程可以达到无菌保证水平的要求，必须执行培养基模拟灌装试验，其具体的验证方法如工序起止点、模拟介质的选择等可以结合无菌原料药相应的生产特点进行设计。

无菌原料药验证批量，应以满足模拟介质或者培养基可以接触到被模拟设备的全部内表面以及足够分装不少于正常生产批量的包装数量为依据设定。实际模拟时还需考虑到介质的溶解性能等因素来确定批次量。 (3)除菌过滤（无菌生产工艺）具体审核以下内容： ①确认生产中使用的过滤器与验证研究时是一致的； ②确认实际操作参数和允许的极值在验证时已覆盖； ③确定每个产品的除菌过滤验证已完成； ④观察过滤器完整性测试，确认按照程序执行； ⑤检查任何完整性测试失败的调查；

⑥检查是否建立产品除菌过滤的总时间，以防止微生物穿过过滤器。这个时间限制也可以防止上游微生物负荷量或是内毒素负荷量的增加。如果除菌过滤器多次使用，应该确定其最多使用次数，并有合理解释。

(4)最终灭菌

①确认使用何种类型的灭菌工艺（残存概率法或过度杀灭法）； ②检查代表性产品最终灭菌的验证/再验证/或阶段性评价；

③对于选定的产品，确认生产中使用的参数和装载方式与验证的一致性； ④确定灭菌循环如何被记录、监测和审阅；

⑤检查灭菌操作中的偏差或异常数据，这些情况可能表明工艺性能的不一致性。

(5)直接接触药品的包装材料和工艺设备的灭菌和除热原，具体审核以下内容：

①直接接触药品的包装材料、无菌生产中与无菌产品或组件接触设备的灭菌和除热原工艺验证/再验证；

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②检查企业每个装载是否符合验证参数（装载方式，循环参数）； ③所购买的没有预灭菌或预硅化的胶塞可能需要在使用前除热原和硅化。热原可以通过用注射用水反复冲洗去除。验证需要能证明成功降低3个log值的细菌内毒素。当企业自己进行胶塞硅化操作时，应验证清洗后的硅油量能符合预定的接受标准；

④使用清洁蒸汽灭菌胶塞。确认用于灭菌的清洁蒸汽是可接受的并且检测过内毒素含量；

⑤检查相关操作和规程，确定企业是否需要再验证灭菌和去热原工艺； ⑥检查变更控制程序； ⑦确认是否进行过重复处理；

⑧评价微生物负荷水平：评估企业对工艺过程中微生物负荷的了解（如，外购的直接接触产品的包装材料），并且确认企业是否已充分验证了清洗、干燥和灭菌的间隔时间以及灭菌至使用的间隔时间。取样点（生产线上的位臵）的确定和取样方法应基于产品质量风险的评价。

(6)冻干工艺具体检查以下内容： ①检查产品冻干工艺的验证；

②检查产品是否符合冻干工艺关键参数；

③检查冻干机产品装载区和卸载区日常环境监测情况。对执行装载和卸载的操作人员的监控情况；

④观察半加塞小瓶的转运和装载入冻干箱的操作，核实这些操作是否在A级洁净区下进行，是否应用恰当的无菌技术。

(7)轧盖（西林瓶密封）

①轧盖前的产品视为处于未完全密封状态。西林瓶的密封直到轧盖才算完成。

②应确认轧盖操作环境是否符合要求。（根据已压塞产品的密封性、轧盖设备的设计、铝盖的特性等因素，轧盖操作可选择在C级或D级背景下的A级送风环境中进行。A级送风环境应当至少符合A级区的静态要求）

③应观察企业对轧盖前加塞情况的检查及相关处理措施，在C级或D级背景

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下的A级送风环境中进行轧盖的，如加塞检查不合格应予以剔除。

(8)灯检

注射剂产品应100%灯检。灯检缺陷包括：破裂，可见异物和其他缺陷。具体应检查以下内容:

①确认企业有书面程序明确定义了从批产品中需剔除的不合格产品，以及不合格产品超出预定水平时需采取的措施；

②应定义缺陷产品的种类。每批产品检查结果应该和建立的纠偏限度比较；

③评价预定纠偏限度的适用性和合理性；

④评价企业对不合格品原因的调查，包括破裂和可见异物的不合格品； ⑤观察灯检过程；

⑥评价灯检书面程序的充分性；

⑦按照建立的程序评价人员资质确认和再确认及设备确认情况（包括资质确认中参考样品的使用）。

如果使用人工系统，确认人员是否经过培训和资质确认以保证能够在实际或模拟生产条件下识别并剔除不合格品。

如果使用自动或半自动系统，确认用于所有需检查产品类型（如，无色瓶，棕色瓶，色水，悬浮液）的设备已完成确认且软件程序或设备参数已经过验证。如果设备是自动控制计算机化系统，需对该系统进行评估和验证。

⑧评价企业取样和检查已灯检产品的程序，评价灯检的有效性以及达到不合格限度时需采取的行动。

(9)工艺时间限制具体检查以下内容：

①检查是否建立不同生产环节时间限制的规定。必须包括：产品的配制和灭菌时间间隔、过滤工艺时间间隔、产品暴露在生产线上的时间间隔、无菌设备、直接接触药品的包装材料的保存时间限制；

②检查不同生产环节的时间限制是否有数据支持。微生物负荷量及内毒素负荷量必须在建立各生产环节时间限制时进行评估。

(10)批生产记录具体检查以下内容：

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①检查环境和人员监测数据，以及支持系统（如高效过滤器/空调净化系统、注射用水、蒸汽发生器）、生产设备的相关数据。批记录应包含完整的放行审核记录；

②对无菌生产工艺，应检查企业是否记录了关键区域（A级）的人为干预并由质量部门审核和评估；

③检查批记录以确认包含了所有灭菌工艺的完整信息。 (11)最终灭菌产品与非最终灭菌产品的共线生产

最终灭菌产品与非最终灭菌产品所要求的生产操作环境不同，生产过程中所需的无菌控制要求也不同。相较最终灭菌产品，非最终灭菌产品的控制要求严格得多。因此，原则上不建议上述两类产品共线生产。如企业采取最终灭菌产品与非最终灭菌产品的共线生产方式，应重点检查以下内容：

①企业是否对厂房、生产设施和设备共用的可行性进行评估，并有相应评估报告。评估时除考虑药品的特性、工艺和预定用途等因素外，是否考虑如何避免这两类产品共线生产可能引起的无菌保证程度的降低（污染和交叉污染）；

②是否根据评估结果进行相应的清洁验证，验证结果是否能证明生产设备清洁符合要求；

③是否根据评估结果，采取有效控制措施保证产品无菌保障水平，如两类产品采取阶段性生产方式等；

④生产最终灭菌产品时生产控制要求及生产后生产设备、容器具的清洁灭菌应与生产非最终灭菌产品等同。避免因生产最终灭菌产品对非最终灭菌产品的无菌保障造成不利影响。

(12)环境和人员监测

参见“实验室控制系统”项下。 (五) 包装和贴签系统 1、包装和贴签系统要防止混淆。

2、应确保标签正确，批号、生产日期和有效期等信息准确。对打印批号采取合适的监控措施，防止漏印或印刷错误等。

3、应进行物料平衡检查，核对待包装产品、印刷包装材料以及成品数量

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