刺激响应型聚合物纳米粒子在生物医学上的应用

刺激响应型聚合物纳米粒子在生物医学上的应用

图2.13 光敏分子及其光敏行为

上：偶氮苯 中：三苯甲烷 下：螺吡喃

清华大学闫强等在光敏性聚合物药物载体方面做了出色的工作[14, 33-35]。如Yan等报道的基于超分子嵌段共聚物的高分子纳米管[14]。他们合成了2种均聚物，其一为聚己内酯PCL，末端带有带有 1个α环糊精分子，另一种为聚丙烯酸，末端携带 1个偶氮苯基团（图2.14）。

图2.14 用于构建超分子纳米管的两种均聚物

左：连有α环糊精分子的聚己内酯（PCL-α-CD） 右：连有偶氮苯的聚丙烯酸（PAA-tAZO）

将它们在溶液中以1:1的比例共混后，可以形成超分子共聚物，通过调控这2种均聚物的分子量，可以组装为大分子纳米管，如图2.15。环糊精和偶氮苯的主-客体连接受控于光辐射，当施加紫外光刺激后，偶氮苯分子由反式构型转化为顺式构型，顺式偶氮苯基团体积较大无法进入环糊精空腔，导致大分子纳米管的解离；而当向体系中施加可见光刺激时，顺式偶氮苯又可以异构化为反式构型重新进入环糊精腔体中，使大分子纳米管重新形成。因为超分子连接基团的活性较高，组装体的光控可逆性良好，如图2.16所示，紫外光照射之后，纳米管解离，再用可见光照射，纳米管重新形成。

图2.15 超分子纳米管的光响应行为

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图2.16超分子纳米管的光响应行为的电子显微图像 a:未受UV刺激 b:365 nm UV光照射 60 s c:365 nm UV光照射 300 s d:450 nm可见光照射300 s

2012年Yan等

[33]

利用一种生物化学中常用的光标签(Photo-label)基团，1,10-二烷氧基蒽

(DN)作为聚合物构筑的中心基元，在其两侧分别引发亲水性聚乙二醇(PEO)与疏水性聚己内

图2.17 PEO-DN-PCL嵌段共聚物的光响应行为及其药物控释效果

左：PEO-DN-PCL嵌段共聚物的光响应行为 右：药物控释效果

酯(PCL)的聚合。PEO-DN-PCL嵌段共聚物可以在水溶液中发生自组装形成球形胶束体。当加入10-9mol曙红光敏剂后，施以的绿色可见光照射，中部的1,10-二烷氧基蒽发生氧化加成断裂反应，导致聚合物被切断，从而使胶束体瓦解(图2.17 左)。药物释放研究(图2.17 右)结果表明，这类化学键的可见光照射断裂特异性很强，药物释放可控性好，有可能发展成为一种低能量光辐射响应性聚合物体系。

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2.4 磁敏感的聚合物纳米粒子

磁敏感就是将磁性材料，如最常用的氧化铁包封到聚合物载体中，当施加一个磁场时，聚合物将装载的药物缓慢释放出来[36]。当磁纳米粒子被吞噬到肿瘤组织或特定的肿瘤细胞中后， 还可以通过外加磁场来提高这些磁纳米粒子的温度，进而加热肿瘤组织，达到杀死癌细胞的目的[37]。

最近，Campbell等[38]将超顺磁的纳米Fe3O4颗粒包覆在PNIPAAm中，同时加入交联剂，使其形成水凝胶（图2.18）。磁滞回线结果表明，该水凝胶也是超顺磁性的，细胞毒性实验表明所有组分几乎没有细胞毒性。在37℃的PBS缓冲溶液中，该水凝胶有去溶胀行为。

交联剂 图2.18 超顺磁水凝胶的形成示意图

在制备水凝胶过程中，如果混入药物分子，可将药物分子也封装在水凝胶中。当施加一个振荡磁场（OMF）时，药物开始显著释放，撤去OMF时，药物释放速率很慢（图2.19），因此可以通过外加磁场来促进药物的释放。这可能是OMF使得磁性纳米粒子的温度升高，从而使得温敏性的PNIPAAm变得疏水，水凝胶开始去溶胀，即“排”出内部的小分子。

图2.19 磁场诱导的药物释放

2.5 超声波敏感的聚合物纳米粒子

超声波在医学中是用于诊断和成像的常用工具，随着医学的发展，超声波响应的药物载体和靶向系统也开始被研究。类似于上述提到的磁敏感的载药体系，超声主要是和温度敏感的药物载体联用，通过温度的改变对所载药物进行控释，此外超声波还能加速药物的扩散[15,

39, 40]

。

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3 双重及多重刺激响应型聚合物纳米粒子

关于单信号刺激响应纳米粒子领域已有大量研究工作。最近不少研究者将双重、甚至多重刺激响应行为引入到同一种纳米粒子，从而设计制备出多功能的纳米药物载体[9]。

pH 和温度是最常见的刺激信号，相应的刺激响应型纳米粒子也研究最多[41]，同时在纳米粒子中引入pH/温度双重敏感单元可以赋予纳米粒子双重刺激响应性能[42-49]。其中，最常见的是采用聚丙烯酸及PNIPAAm分别作为pH敏感及温度敏感单元的双重敏感纳米粒子[50-52]。 最近，Ma等[53]制备了外围含有温敏链段的聚多巴胺球囊，该球囊同时具有温敏性和pH敏感性。如图3.1所示，在T< LCST时，外围链段亲水，从而为药物分子的进出提供通道；T>LCST时，外围链段变得疏水，向内紧缩，从而封锁了药物分子进出的通道；在较低pH时，聚多巴胺层被质子化表面带正电荷，从而促使阳离子性的客体分子释放；在较高pH时，聚多巴胺层脱质子化，表面带负电，从而吸收阳离子性的客体分子。

图3.1 温度/pH双重刺激敏感示意图

在聚合物纳米粒子中引入磁性物质可使得该杂化纳米粒子同时具有磁响应性及聚合物纳米粒子本身所具有的特有性能[54]。其中最常用到的磁性物质之一是超顺磁性物质。超顺磁性纳米粒子在交变磁场作用下，因受到涡电流效应、磁滞效应、磁后效应、畴壁共振以及自然共振等众效应的协同作用而吸收磁场能量，发生磁损耗而产生热量[55]。因此，磁性纳米粒子经常被包封在温度敏感的聚合物纳米粒子中，从而可以利用其热效应控制温敏聚合物纳米粒子的行为[56, 57]。与传统通过加热的方式相比，该方法仅通过外源磁场就可以控制温度敏感聚合物纳米粒子的宏观行为。如将磁性纳米粒子和药物一起包埋到温敏性聚合物纳米粒子后，通过磁热效应诱导释药系统温度升高，从而使得药物从系统中缓慢释放。另外，热效应非常显著时还可以使得聚合物纳米粒子发生解体，可以起到快速释放药物的目的，其释药机理如图3.2所示[54]。在这种技术中，交变磁场是药物释放的开关，可以便利地控制温热效应，因此比单纯依靠动物自身局部温度不均匀(如肿瘤部位温度略高于身体其他部位)来控制药物释放要优越的多。另外，除了通过热效应来控释药物，还可以通过在肿瘤部位外加磁场的方法，使超顺磁性磁性纳米粒子聚集到肿瘤部位，达到靶向治疗的作用。

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