制药工艺学整理（化学制药）

第一章 绪论

1.化学合成制药：全合成制药，半合成制药，手性制药 p5

第二章 化学制药工艺路线的设计和选择

1.化学制药工艺路线的基本内容：针对已经上市的药物或临床研究申请的药物，研究如何应用有机化学合成的理论和方法，设计出适合工业生产的合成工艺路线。 意义：满足需要，占住先机，改进革新。 p21

药物工艺路线设计的主要方法：类型反应法，分子对称法，追溯求源法，模拟类推法， 光学异构拆分法 p22

2.追溯求源法：益康唑先拆分C-O键（a），后拆分C-N键（b） p25

3.工艺路线的评价标准：1)化学合成途径简捷；2）所需的原辅材料品种少且易得，有足够数量的供应；3）中间体容易提纯，质量符合要求，多步反应连续操作；4）反应在易于控制的条件下进行，安全无毒；5）设备条件要求不苛刻；6）三废少且易于治理；7）操作简便，经分离提纯易达到药用标准；8）效率最佳，成本最低，经济效益最好 p26 4.化学反应类型的选择：工业生产倾向采用“平顶型”反应 5.合成步骤：直线方式，汇聚方式

第三章 化学制药的工艺研究

1.合成工艺研究的主要内容：配料比，溶剂，温度和压力，催化剂，反应时间及其监控，后 处理，产品的纯化和检验 p29

2.化学反应的内因：反应物和反应试剂分子中原子的结合状态、键的性质、立体结构、官 能团的活性，各种原子核官能团之间的相互影响及物化性质等。

化学反应的外因： 配料比，反应物的浓度与纯度、加料次序、反应时间、反应温度与压 力、溶剂、催化剂、pH值、设备条件、反应重点控制，产物分离精制，质量控制等。 p29 3.双分子反应：反应速率和反应物浓度成正比 p31

4.可逆反应：正反应速度随时间逐渐减小，逆反应速度随时间逐渐增大，直到两个反应速度相等，反应物和生成物浓度不再随时间而发生变化。 5.反应物浓度和配料比的确定 p32

1）可逆反应：增加反应物之一的浓度，或除去生成物之一 2）生成物取决于某一反应物：增加该反应物浓度

3）一反应物不稳定：增加该反应物浓度，保证足够量的反应物参与主反应 4）主副反应物不同:

增加主反应用量，抑制副反应

5）存在连续反应或副反应：反应的配料比小于理论配比，反应到一定程度后停止反应 6.催化剂活性：催化能力，反映催化剂转化反应物能力的大小 影响因素：温度，助催化剂，载体，催化毒物 p38 7.三氯化铝，三氟化硼（Lewis酸催化剂） p39

8.相转移催化反应影响因素：催化剂，搅拌速度，溶剂，含水量 p41

第四章 手性制药技术

1

1.化学法制备手性药物：化学拆分，化学合成 p49 2.生成非对应异构体后的拆分方法：柱色谱法，结晶法 p50

第五章 氯霉素生产工艺

1.氯霉素结构式

OHHNOOHClCl

2.结构性质：2个相连的手性中心，4个光学异构体，D-苏型有效 p58 3.合成路线：苯甲基为起始原料：苯甲醛，对硝基苯甲醛

苯乙基为起始原料：苯乙酮，对硝基苯乙酮，苯乙烯，对硝基苯乙烯 4.对硝基苯乙酮制备：对硝基乙苯在催化剂硬脂酸钴和乙酸锰作用下与氧化剂进行的游离基反应。开始反应阶段（游离基阶段），连锁反应阶段，连锁反应中断 p64

反应条件影响因素：催化剂的作用（乙酸锰温和，硬脂酸钴安全生产收率提高，现采用硬脂酸钴与乙酸锰碳酸钙混合催化剂）；抑制物（苯胺，酚类，铁盐对硝基乙苯催化氧化强烈抑制）；反应温度（温和）；反应压力（0.49MPa空气氧化法）；对硝基乙苯质量影响 p65 5.对硝基-α-溴代苯乙酮制备：对硝基苯乙酮与溴生成对硝基-α-溴代苯乙酮是离子型反应，溴代反应产生的溴化氢是烯醇化催化剂，存在诱导期

反应条件影响因素：注意水分控制（诱导期延长甚至不反应）；避免与金属接触（金属离子能引起芳香环溴代反应）；对硝基苯乙酮的质量要达标 p67

6.DL-苏型-1-对硝基苯基-2-氨基-1，3-苯二醇拆分:非对应异构体拆分，诱导结晶法拆分 7.邻硝基乙苯利用：氯霉素第一步反应副产物，可用于生产除草剂-杀草安

第六章 紫杉醇生产工艺

1.紫杉醇结构：三环二萜类化合物，有11个手性中心

2.半合成紫杉醇侧链分类：非手性侧链，手性侧链，侧链前体物 3.巴卡亭Ⅲ的保护：三乙基氯硅烷作为7-羟基保护剂 p88

4.2’-乙氧乙基-7-三乙基硅-紫杉醇的制备：正丁基锂作为碱活化7-三乙基硅巴卡亭Ⅲ的13-OH，形成醇锂，后再与β-内酰胺形成β-氨基酯中间体。

注意事项：严格无水无氧操作，正丁基锂用量关键，近3倍量时破坏四元环； 温度控制很关键，低于-45℃不能反应。但亦不能过高，温度高于-20℃时母环降解。 思考题6-7

第七章 半合成抗生素生产工艺

1.头孢菌素C结构式

O2N

2

HOOCH2NHC(H2C)3OCHNONSCH2OCOCH3COOH

2.头孢菌素C的化学结构：β-内酰胺，氢化噻嗪环

工艺流程： p95 种子制备

3.由7-ACA半合成头孢菌素位点： p97

1）7-氨基；2）7-α-氢；3）杂环中的S；4）3位的取代基 4.化学裂解法制备7-ACA工艺流程：

头孢菌素C成品干燥浓缩结晶滤渣离子交换或溶剂萃取培养发酵预处理压滤滤液

三甲基氯硅烷 二甲苯胺二氯甲烷正丁醇二甲苯胺7-ACA酯化头孢菌素C三甲硅脂PCl5 硅脂亚胺醚化物

5.头孢氨苄结构式：

NH2CHCOHNO水、甲醇水解醚化硅脂氯化物氯化SNCH3COOH.HO2

6.三氯乙醇作用：青霉素G鉀在吡啶存在下与POCl3及三氯乙醇酯化成青霉烷酸三氯乙酯，保护C-3处于游离羧基。 p99

7.对甲苯磺酸作用：将7-ADCA酯从反应体系中分离出来，向有机体系中加入对甲苯磺酸，即形成7-ADCA酯PTS盐析出。

第八章 甾体激素生产工艺

1.薯芋皂素为原料合成途径：薯芋皂素经 裂解 氧化 水解 得到双烯醇醋酸酯 p106 2.17 α-羟基黄体酮制备：加入少量吡啶，为了防止C4（5）双键和C3酮基的还原。 加入醋酸铵：一方面是中和反应生成的HBr，另一方面是与醋酸组成缓冲液，调节反应液的pH，维持反应顺利进行。 p107 思考题8-4

3

第十一章 抗生素发酵生产工艺

1.青霉素性质：遇酸，碱和金属离子不稳定

2.青霉素生产流程：二级种子培养，三级发酵。生产一般过程包括：孢子制备，种子制备，发酵培养，提取和精制 p173

3. 青霉素发酵工艺流程：生产孢子的制备，种子罐培养工艺（一级种子发酵为发芽罐，二级种子发酵为繁殖罐），发酵罐培养工艺（三级发酵罐为生产罐）

4.发酵控制原理及关键控制点：1）过程控制——补料分批操作控制基质浓度，流加碳源控制，流加氮源控制，盐离子控制；2）添加青霉素侧链前体；3）温度控制；4）pH控制； 5）溶氧控制；6）菌体浓度 思考题11-5

第十四章 基因工程制药工艺

1.表达质粒载体基本特征：1）自主复制性；2）不相容性；3）转移性；4）选择标记； 5）多克隆位点 p200

2.基因工程杆菌构建基本过程：目的基因的获得，最佳表达载体的构建，工程菌的构建三个主要环节。在构建过程中，采用分子生物学方法进行基因的体外重组，如酶切，连接，转化，筛选等 p205

3.几种基因获得方法的比较：p206

方法 优点 缺点 受DNA聚合酶活性和保真性限PCR扩增（酶链式反应） 简便快速，高效，特异性强，因克隆 文库筛选 长度可长达数kb，适合于单基制，有些酶会发生碱基错误 可获得很长片段，五碱基错误，烦琐，过程复杂，耗时，昂贵 适用于未知序列基因克隆 化学合成 完全已知序列，可合成一系列简并片段，更多适宜与应物的合成 4.诱导物对基因工程菌发酵影响：对于诱导表达型基因的基因工程菌，在细胞生产到一定阶段，必须添加诱导物，以解除目标基因的抑制状态，活化基因，进行转录和翻译，生产产物。 p215 思考题 14-8

第二十一章 反应器

1.按反应器内物料流动状况的不同，反应器分为：理想反应器，非理想反应器 p310

第二十三章 制药工艺放大研究

1. 中试放大的研究方法：1）逐级经验放大；2）相似模拟放大；3）数学模拟放大 p341

受合成仪性能限制，基因长度很短 4

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