浙江省原料药GMP检查要点 - 终稿 7[1].10 - 图文

的生产用气体（如压缩空气、氮气，但不包括可燃性气体）均应经过除菌过滤，应当定期检查除菌过滤器和呼吸过滤器的完整性。 保持时间，无菌保持时间可以另外进行确认。 6. 纯蒸汽的验证中，冷凝水是否达到WFI质量标准，并在下游安装有合适的微粒控制手段（如合适的过滤器）？ 7. 无菌生产区的生产用气体系统确认是否经过除菌过滤？ 4） 前 准 备 及 物 料 转 移 第四十九条（附录1：无菌药品）无菌原料药精制、1. 使用溶剂（注射用水和有机溶剂）的质量标无菌药品配制、直接接触药品的包装材料和器具等准合理性？ 最终清洗、A/B级洁净区内消毒剂和清洁剂配制的2. 检查与无菌物料直接接触的氮气、压缩空气用水应当符合注射用水的质量标准。 是否经过除菌过滤器和进行完整性测试？ 3. 检查灭菌所使用的纯蒸汽是否经过验证？第五十二条（附录1：无菌药品）应当尽可能减少有无对微粒的控制手段？ 物料的微生物污染程度。必要时，物料的质量标准4. 检查无菌工序所涉及的各种物料的微生物中应当包括微生物限度、细菌内毒素或热原检查项限度指标是否合理，工艺的除菌能力是否与目。 灭菌前物料产生的微生物负荷相匹配？ 第五十八条（附录1：无菌药品）应当根据所用灭5. 微生物限度检查方法验证有没有考虑物料菌方法的效果确定灭菌前产品微生物污染水平的监的抑菌活性？如：采用稀释、中和、添加合控标准，并定期监控。必要时，还应当监控热原或适酶消除活性等。 细菌内毒素。 6. 检查无菌工序所涉及的各种物料的热原或细菌内毒素指标是否合理，后续工序中是否 有消除热原或细菌内毒素的措施？ 7. 与无菌物料直接接触的容器、工具、设备等的清洗是否能有效减少热原或细菌内毒素 残留并经过验证？ 8. 检查无菌物料的传递和输送是否采取有效措施防止污染？是否使用无菌对接传递，如无菌分离蝶阀、密闭输送、气流输送等。如果使用密闭容器进行传递，容器以及容器间接口的密闭性是否经过确认？ 9. 预灭菌物料逐层脱包装传递进入的风险控制； 10. 液体物料（如清洗剂、消毒剂）是否通过除菌过滤、湿热灭菌等灭菌方式传入？ 11. 相关设备、器具的清洗和灭菌的验证？ 12. 无菌更衣程序是否合理？是否进行周期性确认？人员培训是否到位？ 13. 使用CIP系统，应关注： a) 清洗剂和注射用水冲洗时是否经过精密过滤除去可能的颗粒异物？ b) 喷淋球覆盖效能是否经过挑战测试（荧光试验）？ c) 清洗剂残留的验证是否合理？ d) 和无菌物料接触的CIP系统部分，是否也经过SIP灭菌？ 第四十六条（附录1：无菌药品）生产的每个阶段1. 无菌生产过程中所使用的呼吸器和除菌过（包括灭菌前的各阶段）应当采取措施降低污染。 滤器的材质是否易脱落，是否进行验证或定期检查？ 第五十七条（附录1：无菌药品）应当尽可能缩短2. 是否对除菌过滤的滤芯进行相容性和析出药液从开始配制到灭菌（或除菌过滤）的间隔时间。物的研究以证明不会对物料造成负面影第 17 页 共 32 页

5） 料 液 溶 解 应当根据产品的特性及贮存条件建立相应的间隔时间控制标准。 3. 4. 5. 6. 7. 8. 第五十三条（附录1：无菌药品）洁净区内应当避免使用易脱落纤维的容器和物料；在无菌生产的过程中，不得使用此类容器和物料。 第五十四条（附录1：无菌药品）应当采取各种措施减少最终产品的微粒污染。 第七十五条（附录1：无菌药品）非最终灭菌产品的过滤除菌应当符合以下要求： （一）可最终灭菌的产品不得以过滤除菌工艺替代最终灭菌工艺。如果药品不能在其最终包装容器中灭菌，可用0.22μm（更小或相同过滤效力）的除菌过滤器将药液滤入预先灭菌的容器内。由于除菌过滤器不能将病毒或支原体全部滤除，可采用热处理方法来弥补除菌过滤的不足。 （二）应当采取措施降低过滤除菌的风险。宜安装第二只已灭菌的除菌过滤器再次过滤药液，最终的除菌过滤滤器应当尽可能接近灌装点。 （三）除菌过滤器使用后，必须采用适当的方法立即对其完整性进行检查并记录。常用的方法有起泡点试验、扩散流试验或压力保持试验。 （四）过滤除菌工艺应当经过验证，验证中应当确定过滤一定量药液所需时间及过滤器二侧的压力。任何明显偏离正常时间或压力的情况应当有记录并进行调查，调查结果应当归入批记录。 （五）同一规格和型号的除菌过滤器使用时限应当经过验证，一般不得超过一个工作日。 四十一条（附录1：无菌药品）过滤器应当尽可能不脱落纤维。严禁使用含石棉的过滤器。过滤器不得因与产品发生反应、释放物质或吸附作用而对产品质量造成不利影响。 响？ 检查生产中对于除菌过滤前的药液或产品的配制以及料液的除菌过滤操作，是否在C级或以上区域进行？ 使用投活性炭时质量标准是否考虑相容性和析出物？ 关注配制用注射用水使用前、料液配制后是否存在温和温度长期贮存，导致滋生微生物和内毒素的风险？ 工艺规程中是否规定药液的配制和灭菌（除菌过滤）的时间间隔？ 时间的间隔是否在生产批记录中记录并符合要求？ 上述时间间隔的最差条件是否在培养基模拟灌装中予以体现？ 6） 除 菌 过 滤 1. 无菌工艺过程中使用的设备、垫片、阀门隔膜是否有材质证明其适用于工艺条件和灭菌条件，不易磨损或析出？ 2. 无菌生产过程中所使用的呼吸器和除菌过滤器的材质是否易脱落，是否进行验证或定期检查？ 3. 是否对除菌过滤的滤器介质在料液或溶剂中的进行相容性和析出物的研究以证明不会对物料造成负面影响？如果委外执行，关注被委托机构是否具备相应资质。 4. 检查过滤器溶出物、析出物试验报告，是否每一种用到的材质都经过试验？ 5. 过滤器本身无菌性、灭菌方法； 6. 非在线灭菌的无菌转运和组装是否能避免污染风险？ 7. 除菌滤器前料液的微生物负荷量； 8. 除菌滤芯本身及装配后的完整性、过滤器的清洗及灭菌周期； 9. 检查过滤器在使用后是否进行了完整性测试，测试不符合要求时企业采取什么措施？ 10. 检查企业使用除菌过滤器时进行完整性测试的程序是否会引入染菌风险？ 11. 检查企业完整性测量的方法是否恰当，以及当使用除菌过滤器时进行完整性测试，是否会引入染菌风险？ 12. 检查企业或滤器供应商对滤器介质是否做过细菌挑战性试验？试验设计是否合理？ 13. 检查企业是否规定了滤器的使用压差范围，核查生产批记录是否与规定一致？ 14. 检查企业是否有重复使用换滤器？其更换频次和使用最长时限是否经过验证吗？ 15. 除菌过滤器和呼吸过滤器，最长使用时限和灭菌次数是否有规定？ 16. 是否存在超过规定使用时限和灭菌次数？ 17. 是否对“最长”使用时限和“最多”灭菌次第 18 页 共 32 页

数，除菌过滤器和呼吸过滤器进行完整性研究？ 18. 对于连续多次使用的除菌过滤器，使用次数和每次最长使用时间是否有验证数据支持? 7） 结 晶 第四十六条（附录1：无菌药品）生产的每个阶段1. 晶种加入的无菌保证、晶种本身应符合无菌（包括灭菌前的各阶段）应当采取措施降低污染。 药品的要求； 2. 运动部件的机械密封选择是否合理？ 第五十四条（附录1：无菌药品）应当采取各种措施减少最终产品的微粒污染。 第四十六条（附录1：无菌药品）生产的每个阶段1. （包括灭菌前的各阶段）应当采取措施降低污染。 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. a) b) c) d) 设备的微正压状态保持； 设备的清洗和灭菌验证； 密封性能测试及密封装置的可靠性； 配套呼吸器的完整性及无菌性； 运动部件的机械密封选择是否合理？ 过滤介质的异物释放控制； 洗涤溶剂、气体是否经过除菌过滤？ 真空系统的防倒吸装置（在线安装除菌呼吸器）。 无菌三合一（过滤洗涤干燥机）应关注： 阶段性生产时底盘料套用研究是否合理？ 在线清洗如何保证清洗效果（同时注意交叉污染风险和异物风险）？ 如何进行无菌出料和无菌物料的转移？ 多品种生产时清洗验证方案是否合理？取样方法和取样点是否合理？ 8） 固液 分离、 洗涤、 干燥 9） 冷冻 干燥 第四十六条（附录1：无菌药品）生产的每个阶段1. 冻干机本身及附属装置的清洗和灭菌验证； （包括灭菌前的各阶段）应当采取措施降低污染。 2. 密封性能及密封装置的可靠性、清洗及灭菌周期； 3. 真空系统的保证及干燥后的压力平衡，补气的无菌保证（须补充无菌气体或者在冻干机上安装除菌呼吸器）； 4. 物料进出设备时的无菌保证。 第四十六条（附录1：无菌药品）生产的每个阶段1. 喷干机本身及附属装置的清洗和灭菌验证； 10） （包括灭菌前的各阶段）应当采取措施降低污染。 2. 密封性能及密封装置的可靠性、清洗及灭菌周期； 喷雾 3. 喷干用气体的无菌保证； 干燥 4. 排气的无菌防倒吸和气流流向控制。 第四十六条（附录1：无菌药品）生产的每个阶段1. 无菌物料的转运、对接如何防止污染？ （包括灭菌前的各阶段）应当采取措施降低污染。 2. 设备无菌性、密封性能及密封装置的可靠性、清洗及灭菌周期、可清洗及可灭菌性； 3. 粉碎用气体的无菌保证（如使用气流粉碎11） 机）； 粉 4. 排气装置的防倒吸设置（如使用气流粉碎碎 机）； 5. 给料方式的无菌保证； 6. 无菌粉碎机的运动部件机械密封如何防止摩擦异物的污染？ 12） 第四十六条（附录1：无菌药品）生产的每个阶段1. 无菌性、密封性能及密封装置的可靠性、清（包括灭菌前的各阶段）应当采取措施降低污染。 洗及灭菌周期、可清洗及可灭菌性； 第 19 页 共 32 页

混 合 2. 第二种物料的加入方式无菌保证（如混合步骤中需要引入第二种及以上的无菌物料）； 3. 无菌对接或组装过程中是否有防污染保护措施？ 1. 观察洁净区域的操作人员更衣是否规范？生产过程中的操作活动是否规范和合理？ 2. 检查无菌产品的包装方式，成品容器是否进行了密闭完整性确认； 3. 分装设备、工器具的灭菌程序是否经过验证及周期性的再验证？或者其内部洁净级别第五十三条（附录1：无菌药品）洁净区内应当避应达到A级区标准； 免使用易脱落纤维的容器和物料；在无菌生产的过4. 内包装材料的无菌性、内包装材料的递入和程中，不得使用此类容器和物料。 灭菌方式； 第五十四条（附录1：无菌药品）应当采取各种措5. 内包装容器的密封性； 施减少最终产品的微粒污染。 6. 取样环节的无菌保证； 7. 包装材料、容器和设备的最终清洗环境是否第五十五条（附录1：无菌药品）最终清洗后包装13） 有防污染措施？ 材料、容器和设备的处理应当避免被再次污染。 8. 已清洁物品转运至灭菌柜的过程中是否有分 防污染保护措施？如搬运方式、灭菌呼吸装 第五十九条（附录1：无菌药品）无菌生产所用的包装材料、容器、设备和任何其它物品都应当灭菌，袋、层流保护等。 并通过双扉灭菌柜进入无菌生产区，或以其它方式9. 是否验证直接接触产品的容器、胶塞等材料进入无菌生产区，但应当避免引入污染。 与物料的相容性和析出研究？ 10. 是否研究直接接触产品的容器、胶塞、胶圈在分装前及轧盖过程中存在微粒释放、材料脱落风险？如存在风险是否有合理的日常监控手段？ 11. 所用设备、器具、人员操作是否存在因运动、磨损、释放微粒和材料的风险。 12. 双扉灭菌柜的联锁控制系统是否能防止两侧的门同时打开，并确保无菌区一侧的门只有在灭菌程序完成后才能打开？ 第六十九条（附录1：无菌药品）每一次灭菌操作应当有灭菌记录，并作为产品放行的依据之一。 1. 产品放行前QA人员除审核批生产记录和QC报告外，是否审核无菌生产区人员和环境监测记录、滤器和呼吸器的完整性测试记录以及各种灭菌记录等？ 2. 特别关注生产过程中的异常中断和各种偏差带来的无菌状态被破坏风险：停电、设备故障停机、打开封闭设备等维修行为、完整性失败、未执行SOP等； 3. 有无未经批准的变更？ 1. 环境监控过程中，微生物表面取样后是否对采样接触过的设备表面进行清洁消毒处理？不得对可能接触产品的设备或器具内表面在使用结束前进行取样。 1. 检查隔离器/RABS是否符合产品及工艺要求？尤其关注多产品共线生产时粉尘暴露造成的交叉污染风险？—隔离器/RABS进第五十一条（附录1：无菌药品）当无菌生产正在进行时，应当特别注意减少洁净区内的各种活动。应当减少人员走动，避免剧烈活动散发过多的微粒和微生物。由于所穿工作服的特性，环境的温湿度应当保证操作人员的舒适性。 14） 产品 放行 第三十九条（附录1：无菌药品）在洁净区内进行设备维修时，如洁净度或无菌状态遭到破坏，应当对该区域进行必要的清洁、消毒或灭菌，待监测合格方可重新开始生产操作。 15） 确 认 第四十八条（附录1：无菌药品）应当采取措施保证验证不能对生产造成不良影响。 第五十三条（附录1：无菌药品）洁净区内应当避免使用易脱落纤维的容器和物料；在无菌生产的过程中，不得使用此类容器和物料。 第十四条（附录1：无菌药品）高污染风险的操作宜在隔离操作器中完成。隔离操作器及其所处环境的设计，应当能够保证相应区域空气的质量达到设第 20 页 共 32 页