浙江省原料药GMP检查要点 - 终稿 7[1].10 - 图文

定有效期，还应当通过定期标化证明工作标准品或对照品的效价或含量在有效期内保持稳定。标化的过程和结果应当有相应的记录。 杂质研究 第三十九条（附录2：原料药）原料药质量标准应当包括对杂质的控制（如有机杂质、无机杂质、残留溶剂）。 第四十条（附录2：原料药）按受控的常规生产工艺生产的每种原料药应当有杂质档案。杂质档案应当描述产品中存在的已知和未知的杂质情况，注明观察到的每一杂质的鉴别或定性分析指标（如保留时间）、杂质含量范围，以及已确认杂质的类别（如有机杂质、无机杂质、溶剂）。 第四十一条（附录2：原料药）应当定期将产品的杂质分析资料与注册申报资料中的杂质档案，或与以往的杂质数据相比较，查明原料、设备运行参数和生产工艺的变更所致原料药质量的变化。 1. 有关产品是否建立了杂质档案（注册）？ 2. 杂质研究是否包括有机杂质、无机杂质（包括催化剂金属残留）、溶剂残留等，必要时是否进行了遗传毒性杂质的研究？ 3. 是否对生产工艺过程的杂质（包括残留溶剂，尤其是一类的夹带溶剂）演变进行了研究？ 4. 如有需要，是否制定合适的微生物或细菌内毒素控制限度？ 5. 如有变更，是否对杂质谱进行比较分析（包括杂质分析方法的有效性评估）？ 工艺变更 1. 是否有工艺变更的管理程序？对化学合成原料药生产工艺的关键变更如何评估？ 第二百四十条（正文）企业应当建立变更控制系统，对所有影响产品质量的变更进行评估和管理。需要2. 工艺变更的依据是否充分，有无小试等数据支持？是否对生产工艺变更前后具体变化列表进经药品监督管理部门批准的变更应当在得到批准后行总结？ 方可实施。 3. 对变更所涉及的生产工艺是否进行了详细的工第二百四十二条（正文）变更都应当评估其对产品艺研究和验证？原分析方法对变更后产品测试质量的潜在影响。企业可以根据变更的性质、范围、的适用性是否得到评估？ 对产品质量潜在影响的程度将变更分类（如主要、次要变更）。判断变更所需的验证、额外的检验以4. 变更前后是否对产品质量进行全面对比研究？及稳定性考察应当有科学依据。 如杂质状况（杂质种类、含量）、物理性质、稳定性等。 持续稳定性考察 第四十二条（附录2：原料药）原料药的持续稳定性考察： （一）稳定性考察样品的包装方式和包装材质应当与上市产品相同或相仿。 （二）正常批量生产的最初三批产品应当列入持续稳定性考察计划，以进一步确认有效期。 （三）有效期短的原料药，在进行持续稳定性考察时应适当增加检验频次。 第二百三十四条（正文）持续稳定性考察的时间应当涵盖药品有效期，考察方案应当至少包括以下内容： （一）每种规格、每个生产批量药品的考察批次数； （二）相关的物理、化学、微生物和生物学检验方法，可考虑采用稳定性考察专属的检验方法； （三）检验方法依据； （四）合格标准； （五）容器密封系统的描述； 9） 质 量 保 证 1. 是否有稳定性试验管理程序？是否包括产品的持续稳定性考察要求？ 2. 稳定性样品包装要求（是否模拟上市包装）？稳定性样品的批次如何选择？ 3. 稳定性测试方法是否能有效反映产品的稳定特性？方法是否经过验证或确认？ 4. 是否定期对考察结果进行趋势分析并形成报告，总结报告应长期保存并定期审核？ 5. 重大变更、重大偏差、重新加工、返工或回收的批次是否考虑列入稳定性考察？ 6. 是否对不符合质量标准的结果或重要的异常趋势上报质量管理部门并进行调查？ 7. 稳定性试验箱是否被有效确认，包括定期的温湿度分布的确认？日常如何监控管理？ 第 13 页 共 32 页

（六）试验间隔时间（测试时间点）； （七）贮存条件（应当采用与药品标示贮存条件相对应的《中华人民共和国药典》规定的长期稳定性试验标准条件）； （八）检验项目，如检验项目少于成品质量标准所包含的项目，应当说明理由。 第二百三十六条（正文）某些情况下，持续稳定性考察中应当额外增加批次数，如重大变更或生产和包装有重大偏差的药品应当列入稳定性考察。此外，重新加工、返工或回收的批次，也应当考虑列入考察，除非已经过验证和稳定性考察。 第二百三十八条（正文）应当对不符合质量标准的结果或重要的异常趋势进行调查。对任何已确认的不符合质量标准的结果或重大不良趋势，企业都应当考虑是否可能对已上市药品造成影响，必要时应当实施召回，调查结果以及采取的措施应当报告当地药品监督管理部门。 产品质量回顾分析 第二百六十六条 应当按照操作规程，每年对所有生产的药品按品种进行产品质量回顾分析，以确认工艺稳定可靠，以及原辅料、成品现行质量标准的适用性，及时发现不良趋势，确定产品及工艺改进的方向。应当考虑以往回顾分析的历史数据，还应当对产品质量回顾分析的有效性进行自检。 当有合理的科学依据时，可按照产品的剂型分类进行质量回顾，如固体制剂、液体制剂和无菌制剂等。 回顾分析应当有报告。 企业至少应当对下列情形进行回顾分析： （一）产品所用原辅料的所有变更，尤其是来自新供应商的原辅料； （二）关键中间控制点及成品的检验结果； （三）所有不符合质量标准的批次及其调查； （四）所有重大偏差及相关的调查、所采取的整改措施和预防措施的有效性； （五）生产工艺或检验方法等的所有变更； （六）已批准或备案的药品注册所有变更； （七）稳定性考察的结果及任何不良趋势； （八）所有因质量原因造成的退货、投诉、召回及调查； （九）与产品工艺或设备相关的纠正措施的执行情况和效果； （十）新获批准和有变更的药品，按照注册要求上市后应当完成的工作情况； （十一）相关设备和设施，如空调净化系统、水系统、压缩空气等的确认状态； （十二）委托生产或检验的技术合同履行情况。 第二百六十七条 应当对回顾分析的结果进行评估，提出是否需要采取纠正和预防措施或进行再确认或再验证的评估意见及理由，并及时、有效地完成整改。

1. 产品年度质量回顾是否至少包括第二百六十六条款所要求的12项内容（重点关注有代表性的产品，如大产量的品种；高风险品种；或发生过重大变更的产品）？其中： - 产品所用原辅料的变更情况：包括原料、辅料和直接接触药品的包装材料种类或规格的变更；供应商的变更等； - 关键中间控制点和成品的检验结果：应用统计学分析方法对检验结果进行统计分析，根据Cp和CpK结果判断工艺稳定性；并可根据分析结果制订/调整报警限，用于日常质量监控； - 稳定性考察的结果以及不良趋势，包括一般留样的年度外观检查和稳定性试验； - 与该产品相关的设施设备的确认/验证状态，包括：空调系统/水系统/压缩空气系统的年度回顾结果及其确认状态；生产设备的年度回顾结果及其状态；生产设备清洁程序的年度回顾结果及其验证状态等； 2、企业对回顾分析的结果及趋势是否进行分析评估，并采取相应的纠正和预防措施？如：应用统计学方法分析产品含量测定结果的趋势，如有超过3个σ的结果，是否予以调查？或者结果呈现连续多点上升或下降的趋势等，是否进行调查。 3、调查和纠正/预防措施是否有书面记录，并持续跟进？ 第 14 页 共 32 页

第二章 无菌原料药

序号 条款 第四十六条（正文） （二）生产特殊性质的药品，如高致敏性药品（如青霉素类）或生物制品（如卡介苗或其他用活性微生物制备而成的药品），必须采用专用和独立的厂房、生产设施和设备。青霉素类药品产尘量大的操作区域应当保持相对负压，排至室外的废气应当经过净化处理并符合要求，排风口应当远离其他空气净化系统的进风口； （三）生产β-内酰胺结构类药品、性激素类避孕药品必须使用专用设施（如独立的空气净化系统）和设备，并与其他药品生产区严格分开； （四）生产某些激素类、细胞毒性类、高活性化学药品应当使用专用设施（如独立的空气净化系统）和设备；特殊情况下，如采取特别防护措施并经过必要的验证，上述药品制剂则可通过阶段性生产方式共用同一生产设施和设备； （五）用于上述第（二）、（三）、（四）项的空气净化系统，其排风应当经过净化处理； 检查关注点 1. 关注B级洁净区是否设计观察窗或其他措施，以避免不必要的进入？ 2. 检查洁净区设置的排水装置是否符合条款要求？ 3. 检查无菌高风险区域，如物料暴露区域、包材取样工具清洗转移至灭菌柜区域，气流组织研究资料。 4. 检查更衣设施和管理程序，是否符合洁净室更衣程序要求，能够避免工作服被微生物和微粒污染？ 5. 进入B级区的工衣，是否设计了穿透式的灭菌装置，以防止灭菌后工衣被二次污染？ 6. 关注洁净服清洗是否存在交叉污染。关注已使用洁净服和已清洗洁净服如何流转，过程是否能保证不被微生物和微粒污染。 7. 检查烟雾试验的录像，是否能够证明所用气流方式合适且不会导致污染风险？ 8. 气锁间设计是否符合条款要求？ 9. 无菌原料药铝桶轧盖工序的设计是否满足条款要求？ 10. 非在线清洗和非在线灭菌是如何保证清洗效果和灭菌效果的？又是如何进行无菌转运和A级区组装，保证无菌状态并防止异物污染的？ 1） 除菌过滤器、气流输送机、磨粉机等设备和器具，如果非在线灭菌后，如何进行无菌保护转运和组装，并无菌保障和防止异物污染的？ 2） 内包装材料非在线清洁灭菌时，如何防止异物污染，如果进行无菌保护转运，进入无菌核心区？ 3） 这些无菌转运、对接、装配，是通过何种方式防止环境和操作人员污染的？ 1） 厂 房 第二十条（附录1：无菌药品）凡在洁净区工作的人员（包括清洁工和设备维修工）应当定期培训，使无菌药品的操作符合要求。培训的内容应当包括卫生和微生物方面的基础知识。未受培训的外部人员（如外部施工人员或维修人员）在生产期间需进入洁净区时，应当对他们进行特别详细的指导和监督。 第二十七条（附录1：无菌药品）洁净厂房的设计，应当尽可能避免管理或监控人员不必要的进入。B级洁净区的设计应当能够使管理或监控人员从外部观察到内部的操作。 第二十九条（附录1：无菌药品）无菌生产的A/B级洁净区内禁止设置水池和地漏。在其它洁净区内，水池或地漏应当有适当的设计、布局和维护，并安装易于清洁且带有空气阻断功能的装置以防倒灌。 同外部排水系统的连接方式应当能够防止微生物的侵入。 第三十条（附录1：无菌药品）应当按照气锁方式设计更衣室，使更衣的不同阶段分开，尽可能避免工作服被微生物和微粒污染。更衣室应当有足够的换气次数。更衣室后段的静态级别应当与其相应洁第 15 页 共 32 页

净区的级别相同。必要时，可将进入和离开洁净区的更衣间分开设置。一般情况下，洗手设施只能安装在更衣的第一阶段。 第三十一条（附录1：无菌药品）气锁间两侧的门不得同时打开。可采用连锁系统或光学或（和）声学的报警系统防止两侧的门同时打开。 第三十二条（附录1：无菌药品）在任何运行状态下，洁净区通过适当的送风应当能够确保对周围低级别区域的正压，维持良好的气流方向，保证有效的净化能力。 应当特别保护已清洁的与产品直接接触的包装材料和器具及产品直接暴露的操作区域。 当使用或生产某些致病性、剧毒、放射性或活病毒、活细菌的物料与产品时，空气净化系统的送风和压差应当适当调整，防止有害物质外溢。必要时，生产操作的设备及该区域的排风应当作去污染处理（如排风口安装过滤器）。 第三十三条（附录1：无菌药品）应当能够证明所用气流方式不会导致污染风险并有记录（如烟雾试验的录像）。 第三十五条（附录1：无菌药品）轧盖会产生大量微粒，应当设置单独的轧盖区域并设置适当的抽风装置。不单独设置轧盖区域的，应当能够证明轧盖操作对产品质量没有不利影响。 第三十七条（附录1：无菌药品）生产设备及辅助装置的设计和安装，应当尽可能便于在洁净区外进行操作、保养和维修。需灭菌的设备应当尽可能在完全装配后进行灭菌。 1. 关键设备清单是否包括工艺规程中所有与产品直接接触设备？ 2. 检查关键设备的确认，是否完整？确认过程中是否经过企业质量负责人审阅或批准？ 3. 检查关键设备使用维护的记录，是否遵照管理规程执行？ 4. 无菌生产设备的设计是如何通过设计，尽可能密闭化操作减少污染和进行无菌保障的？ 5. 在线清洗和在线灭菌，是如何保证清洗效果（除去物料、异物、微生物、细菌内毒素等），以及灭菌效果的？ 1. 空调机组使用维护管理程序，是否包括送风机组故障的报警？检查压差数据是否有记录？压差记录管理如何进行？ 2. 相邻级别区之间是否有压差表指示压差，记录压差和气流方向是否符合要求？ 3. 无菌药品生产期间，空气净化系统是否保持连续运行？ 4. 检查因故停机再次开启空气净化系统，是否进行检测，确认仍能达到规定的洁净度级别要求？ 5. 关注停机时间，不能超过经确认的设备无菌 2） 设 施 设 备 第四十条（附录1：无菌药品）关键设备，如灭菌柜、空气净化系统和工艺用水系统等，应当经过确认，并进行计划性维护，经批准方可使用。 3） 公 用 系 统 第三十四条（附录1：无菌药品）应设送风机组故障的报警系统。应当在压差十分重要的相邻级别区之间安装压差表。压差数据应当定期记录或者归入有关文挡中。 第三十八条（附录1：无菌药品）无菌药品生产的洁净区空气净化系统应当保持连续运行，维持相应的洁净度级别。因故停机再次开启空气净化系统，应当进行必要的测试以确认仍能达到规定的洁净度级别要求。 第四十二条（附录1：无菌药品）进入无菌生产区第 16 页 共 32 页