干扰素介导的信号传导

因子Kappa b介导，被激活的IRF（主要为IRF-1或IRF-2）与其靶基因2′-5′寡聚腺苷酸合成酶（2′-5′oligoadenylate synthetase,2-5 OAS）基因启动子中IFN反应性元件结合而启动2-5 OAS基因表达[11]。此外，活化性的IRF也可诱导p68激酶及RNA酶L（RNase l）的表达，Northern印迹分析表明，经IFN-α治疗或体外培养的慢性期或急变期慢粒白血病（chronic myelogenous leukemia,CML）患者的粒细胞、淋巴细胞及CD34+细胞中IRF-1、IRF-2、2-5 oAS、p68激酶及RNA酶L的表达均增强。这些蛋白质均为IFN-α反应性基因产物，它们协同作用，介导IFN-α信号转导而主要呈现出IFN-α的抗细胞增殖效应。

2.3.P38 途径

早期研究发现IFN-α／β能诱导 p38 MAPK的激活,并通过刺激敏感细胞后可激活小G蛋白Rac1,而且Racl的显性负性突变体能抑制IFN-α／β依赖的p38 MAPK的激活[12],提示Racl是INF诱导的p38 MAPK 活化的上游效应分子。非特异性激酶抑制剂genistein 能抑制Rac1 活化和P3 8MAPK 激活,表明Rac1和p38 MA PK受到酪氨酸激酶的调节, 因此JAKs 或IFN依赖的JAKs 的下游激酶可能通过磷酸化激活某种具有Racl鸟嘌呤交换因子功能的蛋白质而激活 Racl, Vav 可能是最佳的候选蛋白。因此推测, IFN-α／β与受体结合后依次激活 IAK-Vav-Racl-MAPKKK-MAPKK-p38 MAPK(图2)。

图2 P38 MAPK信号途径

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P38 MAPK参与多种细胞中的IFN-α／β信号传导提示,该途径与IFN-α／β诱导的生物学效应密切相关,特异性p38 MAPK抑制剂以及p38 MAPK 显性负性突变体实验研究提示, p38 MAPK 在ISRE 和 GAS元件的转录活化的调节中起着重要的作用。

2.4.IRS途径

IRS蛋白是胰岛素和胰岛素样生长因子信号传导途径中一个重要的信号分子,并且在其他细胞因子的信号传导过程中也起着一定的作用。胰岛素受体是由α和β两种组成四聚体型受体，其中β亚基具有激酶活性，可将胰岛素受体底物（insulin receptor substrates, IRSs）磷酸化（图3）。IRS蛋白含有多个酪氨酸磷酸化位点,扮演着双重的角色,既是上游酪氨酸激酶的底物,也可作为多种信号分子的SH2结构域的锚着位点。

图3 IRS信号途径

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早期研究表明, IFN-α／β能诱导IRS-1和IBS-2的酪氨酸磷酸化,而且这种磷酸化是JAK激酶依赖性的,它们的磷酸化可能受到Tyk2的调节,因为IRS-l和IRS-2能通过pleckstrin同源结构域与Tyk2相互作用。 INF诱导的IRS-1和IRS-2的活化可导致下游 PI3k的激活[13],后者通过p85调节亚单位与IRS-1和IRS-2作用。 研究表明IRS蛋白没有STAT分子的锚定位点,而且IRS的激活对STAT 结合DNA 并不需要,因此IRS-PI3K信号途径与JAK-STAT途径互相独立,其在INF介导的生物学效应中的作用有待鉴定。

2.5.CrkL途径

Crk蛋白质家族包括CrkL、CrkⅠ和 CrkLⅡ,它们都是细胞癌基因 v-Crk 的同源物14。同时,它们也是细胞因子信号传导过程中的接头蛋白,连接酪氨酸磷酸化的细胞因子受体和下游的信号传导。最早发现与IFN-α／β信号传导有关的该家族成员为CrkL, CrkL以IFN-α／β依赖的方式发生磷酸化,并能与TyK2相互作用。后来的研究表明, CrkⅡ也参与IFN-α／β的信号传导,与IFN-α／β 特异性的IRS途径相反,也能激活Crk 途径。进一步研究发现, Crk 途径与IFN-α／β介导的抗细胞增殖反应有关,小G 蛋白Rap1可能是 Crk 途径中参与IFN依赖的生长抑制效应的下游信号分子, Rapl 的激活依赖于IFN-α／β和IFN-γ,对Ras 具有拮抗作用并表现出抗肿瘤活性[15]。除此以外CrkL还能与STAT5形成信号复合体,并转移至细胞核与某些ISGs的CAS 元件结合。CrkL 基因敲除小鼠细胞研究表明,对某IFN-α依赖的GAS 元件的转录活化是必不可少的,提示 CrkL:STAT5复合物在诱导IFN 反应中的重要性[14]。

2.6.其它信号转导分子

细胞被病毒感染即能有效地产生IFNs，先期研究发现，受IFN刺激的IFN受体（IFNR）与ISREs结合而激活IFN诱导性基因表达，且证实转录因子复合物——干扰素刺激性基因因子3（ISGF3）是IFN信号转导的一类关键性介导复合因子。ISGF3由STAT1、STAT2和p48组成。近期研究表明，p48蛋白质基因被靶向性损毁的小鼠细胞中其病毒诱导性IFN-α/β基因表达量严重不足，缺乏IFN-α受体（IFN-αR）或STAT1的细胞中其病毒诱导性IFN-α/β基因的表达

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水平也明显降低，因而证实这类新发现的信号转导分子具有转导IFN信号及调节IFN基因表达的双重功能。进一步研究发现，ISGF3能与IFN-α/β基因启动子序列中的病毒诱导性元件结合而启始IFN基因表达。腺病毒E1A蛋白可抑制p48及STAT1α蛋白质的产生，并通过降低一种酪氨酸蛋白激酶——Lak-1蛋白质水平而抑制STAT1α蛋白质的磷酸化过程，从而阻碍IFN-α和IFN-γ的信号转导。

3．研究展望

IFN通过各自的信号传导通路,产生干扰素诱导基因,抑制病毒复制与扩散、干扰肿瘤生长并调动机体的免疫调节功能发挥生物学作用。体内适量水平的IFN在维持机体内环境稳定以及抵抗外来微生物入侵中发挥重要作用。有关IFN生物学作用信号传导通路的研究一直是个热点,而且通路中相关基因的多态性和疾病进程之间的关系也取得了一定的进展。细胞因子信号转导途径是一极其复杂的网络系统，其研究虽已取得些进展，但尚无实质性突破，将是后基因组时代的基础性研究工作和具有挑战性的研究课题。

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4.参考文献

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