喹诺酮类抗菌药研究的进展与评价（薄膜）

3、主动外排系统（Active efflux system）

膜通透屏蔽只能起到延缓药物分子进入细胞内速率的作用，即使通透性很低的铜绿假单孢菌，亲脂性药物达到膜内、外平衡浓度的时间也不过只有几分钟。近年随着对药物主动外排系统的研究深入，认为是细菌耐药的一个重要机制。按其依赖能量的来源可分为ATP依赖转运系统和质子驱动系统（Proton Motive Force，PMF），即依赖细胞膜两边的H浓度差。在细菌中广泛存在主动QNs外排系统，只是耐药菌株的外排作用更明显；引起QNs主动泵出系统均属

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PMF型。应用能量抑制剂如CCCP、DNP、表霉素、尼日利亚霉素等均可明显增加耐药菌株对药物的摄取。亲脂性QNs细胞内药物浓度高于亲水性药物。

G菌中完整的主动外排系统应包括位于质膜上的“泵”、介质中转运药物的膜融合蛋白（membrance-fusion protein，MFP）和将药物排除胞外的QMP。

外排系统能量依赖的物质转运与其他主动转运系统一样具有饱和性，膜通透性下降可与主动外排发挥协同作用，低通透性膜屏障可使一定时间内药物分子渗入量减少，允许外排泵有足够能力将进入细胞内的药物分子排除。

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4、QNs耐药的诱导

以往认为细菌QNs发生耐药突变均为染色体介导，发生率低。但临床上仍发现了质粒介导QNs耐药菌株。1987年美国报道了质粒介导萘啶酸耐药I型痢疾志贺菌，可通过20Mda的质粒将耐药性传给大肠埃希菌K12。1991年Tanaka报道一例质粒介导的对QNs高度MRSA。学者认为这些质粒介导的gyrA基因突变菌株中的质粒可作为诱导突变的因素引起染色体突变，而不属于质粒直接介导的耐药。临床分离的gyrA蛋白变异的耐药菌一般都是敏感菌长时间接收低浓度QNs而诱导gyrA基因突变所致；细菌不接触药物后，所含耐药质粒可自发消除，而染色体介导细菌耐药基因则长时间不会丢失。膜通透性降低或药物主动外排系统引起的耐药性则有可能通过质粒介导传播。

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五、安全性评价

随着氟喹诺酮类药物的不断开发和极其广泛地临床上应用，新的不良反应还可不断出现，故应不断总结和发现不良反应，为安全用药提供依据。

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