FDA批准elbasvir grazoprevir使用说明书最新版 - 图文

grazoprevir共同给药导致咪达唑仑[midazolam]的血浆暴露增加34%和他克莫司的血浆暴露增加43%(见表6和9)。在体外Elbasvir抑制P-gp，但通过elbasvir的共同给药没有观察到地高辛的浓度(一个P-gp底物；见表9)临床上相关增加。在体外Grazoprevir不是P-gp抑制剂。在人中在小肠水平时Elbasvir和grazoprevir是药物转运蛋白乳癌耐药蛋白(BCRP)的抑制剂和可能增加共同给予BCRP底物的血浆浓度。

预期没有临床上意义药物相互作用与ZEPATIER作为一个其他CYP酶(CYP1A2，CYP2B6，CYP2C8，CYP2C9，CYP2C19,和CYP2D6)，UGT1A1，和酯酶类(CES1，CES2，和CatA) 抑制剂，和根据体外数据多-剂量给予elbasvir或grazoprevir是不可能诱导被CYP1A2，CYP2B6，或CYP3A代谢药物的代谢。

12.4 微生物学 作用机制

ZEPATIER组合两个病毒生命周期多个步骤对HCV靶点有不同作用机制和非肿叠直接作用抗病毒药物。

Elbasvir是HCV NS5A的一个抑制剂，对病毒RNA的复制和病毒组装必不可少。根据细胞培养抗病毒活性和药物耐药性作图研究已描述elbasvir作用机制的特征。 Grazoprevir是HCV NS3/4A蛋白酶的一个抑制剂，它对HCV编码聚蛋白蛋白水解裂解(至NS3，NS4A，NS4B，NS5A，和NS5B蛋白成熟形式)和病毒复制必不可少。在一个生化分析中，grazoprevir抑制重组HCV基因型1a，1b，和4a NS3/4A蛋白酶的蛋白水解活性有IC50值分别为7 pM，4 pM，和62 pM。

抗病毒活性

在HCV复制子分析中， elbavir对全长复制子来自基因型1a，1b，和4的EC50值，分别为4 pM，3 pM，和0.3 pM。Elbasvir对来自临床分离株的嵌合复制子编码NS5A序列对基因型1a中位EC50值为5 pM(范围3-9 pM；N=5)，对基因型1b为9 pM(范围5-10 pM；N=4)，对基因型4a为0.2 pM (范围0.2-0.2 pM；N=2)，对基因型4b为3,600 pM(范围17 pM-34,000 pM；N=3)，对基因型4d为0.45 pM(范围0.4-0.5 pM；N=2)，对基因型4f为1.9 pM (N=1)，对基因型4g为36.3 pM (范围0.6-72 pM；N=2)，对基因型4m为0.6 pM(范围0.4-0.7 pM；N=2)，对基因型4o为2.2 pM (N=1)，和对基因型4q为0.5 pM (N=1)。

在HCV复制子分析，grazoprevir对来自基因型1a，1b，和4全长复制子的EC50值，分别为0.4 nM，0.5 nM，和0.3 nM。Grazoprevir对来自临床分离株嵌合复制子编码NS3/4A序列的中位对基因型1aEC50值为0.8 nM (范围0.4-5.1 nM；N=10)，对基因型1b0.3 nM(范围0.2-5.9 nM；N=9)，对基因型4a0.3 nM(N=1)，对基因型4b为0.16 nM (范围0.11-0.2 nM；N=2)，和对基因型4g为0.24 nM(范围 0.15-0.33 nM；N=2)。 组合抗病毒活性

Elbasvir与grazoprevir或利巴韦林联用评价显示复制子细胞中减低HCV RNA水平无拮抗作用。在复制子细胞中评价grazoprevir与利巴韦林联用显示在减低HCV RNA水平无拮抗作用。 耐药性

在细胞培养中

在细胞培养中曽选择对elbasvir和grazoprevir对基因型1a，1b，和4有减低易感性HCV复制子这导致分别在NS5A或NS3耐药-关联氨基酸取代的出现。在细胞培养或在2b和3期临床试验被鉴定的在NS5A或NS3被选择氨基酸取代的大多数是在基因型1a，1b，或4复制子表型特征。 对elbasvir，在HCV基因型1a复制子，单个NS5A取代M28A/G/T，Q30D/E/H/K/R，L31M/V，H58D，和Y93C/H/N减低elbasvir抗病毒活性为1.5-至2,000-倍。在基因型1b复制子，单个NS5A取代L28M，L31F，和Y93H减低elbasvir抗病毒活性为2-至17-倍。在基因型4复制子，单个NS5A取代L30S，M31V，和Y93H减低elbasvir抗病毒活性为3-至23-倍。一般说来，在HCV基因型1a，1b，或4复制子，elbasvir耐药-关联取代的组合进一步减低elbasvir抗病毒活性。

对grazoprevir，在HCV基因型1a复制子，单个NS3取代Y56H，R155K，A156G/T/V，和D168A/E/G/N/S/V/Y减低grazoprevir抗病毒活性为2-至81-倍；V36L/M，Q80K/R，或V107I单个取代对grazoprevir在细胞培养抗病毒活性没有影响。在基因型1b复制子，单个NS3取代F43S，Y56F，V107I，A156S/T/V，和D168A/G/V减低grazoprevir抗病毒活性为1.5-至375-倍。在基因型4复制子，单个NS3取代D168A/V减低grazoprevir抗病毒活性为110-至320-倍。一般说来，在HCV基因型1a，1b，或4复制子，grazoprevir耐药-关联取代的组合进一步减低grazoprevir抗病毒活性。 在临床研究中

在用含ZEPATIER或elbasvir + grazoprevir有或无利巴韦林方案在2和3期临床试验治疗的受试者的合并分析中，对50例经历病毒学失败受试者和有可得到的序列数据(6例有用-治疗病毒学失败，44有-治疗后复发)进行两个药物靶点的耐药性分析。在表10显示在这些受试者根据HCV基因型和亚型的病毒群观察到的治疗-出现取代。在30/37(81%)基因型1a感染的受试者检测到治疗-出现NS5A取代，基因型1b为7/8(88%)，和基因型4为5/5(100%)。在基因型1a最常见的治疗出现NS5A取代是在位置Q30(n=22)。在29/37(78%)基因型1a检测到治疗-出现NS3取代，基因型1b为2/8(25%)，和基因型4感染的受试者为2/5(40%)。在基因型1a最常见治疗-出现NS3取代是在位置D168(n=18)。基因型1a在23/37(62%)被检测到在两

个HCV药物靶点治疗-出现取代，基因型1b为1/8(13%)，和基因型4被感染受试者为2/5(40%)。

耐药-关联取代的持久性

Elbasvir和grazoprevir治疗-出现氨基酸取代分别在NS5A，和NS3的持久存在，在HCV基因型1-感染的受试者在2和3期试验利用群体核苷酸测序分析被评估其病毒有治疗-在药物靶点中出现耐药-关联取代，和经过-治疗后至少24周有可得到数据。

有治疗-出现NS5A耐药-关联取代病毒群一般地是比有NS3耐药-关联取代更持久。基因型1a-感染的受试者中，NS5A耐药-关联取代持久在可检测的水平在随访周12在95%(35/37)受试者和有随访周24数据受试者的100%(9/9)。在基因型1b被感染的受试者中，NS5A耐药-关联取代持久在可检测的水平在随访周12中100%(7/7)受试者和在有随访周24数据100%(3/3)受试者。

基因型1a-感染的受试者中，在31%(4/13)受试者在随访周24NS3耐药-关联取代持久在可检测的水平。基因型1b-感染的受试者中，在随访周24在50%(1/2)受试者中NS3耐药-关联取代持久在可检测的水平。

由于基因型4-感染的受试者有治疗-出现NS5A和NS3耐药性-关联取代的有限数量，在这个基因型不可能确定治疗-出现取代持久性趋势。

一个含耐药-关联取代病毒没有缺失不一定表明可能治疗前存在该病毒群携带取代已减低至本底水平。不知道含ZEPATIER-耐药性-关联取代病毒的出现或持久的长期临床影响。 在基因型1-感染的受试者中基线HCV氨基酸多态性对治疗反应的影响

利用人群核苷酸测序分析进行开拓未治疗过经历治疗的基因型1-感染受试者中NS5A或NS3氨基酸多态性和治疗反应间关联。评价在耐药性关联位置基线NS5A多态性(集中在在NS5A氨基酸位置28，30，31，或93从亚型参比品的任何变化)。评价基线NS3多态性在位置36，54，55，56，80，107，122，132，155，156，158，168，170，或175。来自在3期临床试验未治疗过受试者对直接作用抗病毒和接受ZEPATIER有或无利巴韦林，和审查对与病毒学失败无关理由没有实现SVR12受试者合并数据的SVR12率分析。 基因型1a

在基因型1a-感染的受试者，在位置M28，Q30，L31，或Y93一个或更多HCV NS5A氨基酸多态性的存在与减低ZEPATIER共12周的疗效关联(表11)，不管以前治疗史或硬化状态。多态性在这些位置的任何处流行[prevalence]在基因型1a-感染的受试者中为11%(62/561)总体，和12%(37/309)特别地对在美国跨越2和3期临床试验评价ZEPATIER共12周或ZEPATIER加利巴韦林共16周受试者。在这些位置多态性的流行在基因型1a-感染的受试者在位置M28为6%(35/561)，在位置Q302%(11/561)，在位置L313%(15/561)，和在位置Y932%(10/561)。多态性在NS5A位置H58是常见(10%)和是不伴随减低的ZEPATIER疗效，除了对一例单一病毒学失败受试者其病毒有基线M28V和H58D多态性。

对用ZEPATIER治疗受试者共12周SVR12率为88%(29/33)对受试者有M28V/T/L多态性(分别n=29，3,和1)，对受试者有Q30H/R/L多态性40%(4/10) (分别n=5，3,和2)，对有一个L31M多态性受试者38%(5/13)，和对有Y93C/H/N/S多态性受试者63%(5/8)(分别n=3，3，1,和1)。尽管数据是有限，基因型1a-感染的受试者有这些NS5A多态性中受试者接受ZEPATIER加利