药剂学(1)形成性考核答案3

药剂学（1）形成性考核答案三

第3～5章

问答题

1、简述影响药物制剂稳定性的处方因素、外界因素以及稳定化措施。

答：制备任何一种制剂，首先要合理设计处方，因处方的组成对制剂稳定性影响很大。在液体药剂中，PH值、广义的酸碱催化、溶剂、离子强度、表面活性剂等因素，均可影响易水解药物的稳定性。溶液PH值与药物的氧化反应也有密切关系。在半固体、固体制剂中某些赋形剂或附加剂有时对主药的稳定性也有影响。PH值对药物水解或某些药物的氧化均有不同程度的影响，在进行药物处方设计首先在资料调研及预试验的基础上确定最稳定的PH值或最稳定的PH值范围，用酸或碱调节PH值至所需要的值。生产上常用与药物本身具有相同离子的酸或碱进行PH值的调节。为了减少缓冲体系对药物有广义的酸或碱的催化作用，在实际生产处方中，缓冲剂应用尽可能低的浓度或选用没有催化剂的缓冲系统。对于易水解的药物，有时采用非水溶剂如乙醇、丙二醇、甘油等可使药物的水解速度降低。一些容易水解的药物，加入表面活性剂可使稳定增加。一些半固体剂型如软膏、栓剂、药物的稳定性与制剂处方的基质有关。栓剂基质聚乙二醇可使乙酰水杨酸降解，产生水杨酸和乙酰聚乙二醇。一些片剂的润滑剂对阿司匹林的稳定性有一定影响，硬脂酸钙、镁可能与阿司匹林反应形成相应的阿司匹林钙及阿司匹林镁，提高了系统的PH值，使阿司匹林溶解度增加，降解速度加快，因此生产阿司匹林时不应使用硬脂酸镁这类润滑剂，而须用影响较小的滑石粉或硬脂酸。外界因素包括温度、光线、空气（氧）、金属离子、湿度和水分、包装材料等。这些因素对于制订产品的生产工艺条件和包装设计都是十分重要的。其中温度对各种降解途径（如水解、氧化等）均有影响，而光线、空气（氧）、金属离子对易氧化药物影响较大，湿度与水分主要影响固体药物的稳定性，包装材料是各种产品都必须考虑的问题。温度升高，反应速度加快。药物制剂在制备过程中，需要加热溶解、灭菌等操作，此时应考虑温度对药物稳定性的影响，设计合理的工艺条件。有些产品在保证完全灭菌的前提下，可降低灭菌温度，缩短灭菌时间。那些对热特别敏感的药物。如某些抗生素、生物制品，要根据药物性质，设计合适的剂型（如固体剂型），生产中采取特殊的工艺，如冷冻干燥，无菌操作等，同时产品要低温储存，以保证产品质量。光线的影响，对光敏感的制剂，制备过程中要避光操作，选择合适的包装更为重要。这类药物制剂应采用棕色玻璃瓶包装或容器内衬垫黑纸，避光储存。空气（氧），大气中的氧是引起药物制剂氧化的重要因素。在制剂中只要有少量氧存在，就能引起自动氧化反应，必须加入抗氧剂，防止药物被氧化。微量金属离子对自动氧化反应

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有显著的催化作用，要避免金属离子的影响，应选用纯度较高的原辅料，操及过程中不要使用金属器具，同时还可加入金属络合剂，如依地酸盐、枸橼酸、酒石酸磷酸、二羟乙基甘氨酸等。有时金属络合剂与亚硫酸盐类抗氧剂合用，效果更佳。湿度与水分对固体药物制剂的稳定性的影响特别重要。固体药物吸附水分以后，在表面形成一层膜，分解反应就在膜中进行。这样必须注意原料药物的水分含量，水分含量越高分解越快。包装材料，如药物制剂不考虑包装，即使是最稳定的处方也不能得到优质成品。药物储储藏于室温环境中，主要受热、光、水汽及空气（氧）的影响。包装设计就是要排除这些因素的干扰，同时也要考虑包装材料与药物的相互作用，选择合适的包装材料包装药物是保证药品质量的重要一环。药物制剂稳定化的其他方法有：⑴改进药物剂型或生产工艺 ① 制成固体剂型 ② 制成微囊或包合物 ③采用直压片和包衣工艺 ⑵制成难溶性的盐。将容易水解的药物制成难溶性的盐或难溶性的酯类衍生物，可增加其稳定性。

2、制剂的稳定性试验包括影响因素试验、加速试验与长期试验、如何进行？

答：影响因素试验，供试品可以用一批原料药进行，将供试品置于适宜的开口容器中（如称量瓶或培养皿），摊成≤5mm厚的薄层，疏松原料药摊成≤10mm厚薄层，进行以下试验：⑴高温试验：供试品开口置于适宜的洁净容器中，60℃温度下放置10天，于第五天、十天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，同时准确称量试验前后供试品的质量，以考察供试品风化失重的情况。若供试品有明显变化（如质量下降5﹪）则在40℃条件同法进行试验，若60℃无明显变化，不再进行40℃试验。⑵高湿试验：供试品开口置于恒湿密闭容器中，在25℃分别于相对湿度（75±5）﹪及90±5）﹪条件下放置10天，于于第五天、十天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，同时准确称量试验前后供试品的质量，以考察供试品的吸湿潮解性能。恒湿条件可在密闭容器如干燥器下部放置饱和盐溶液，根据不同相对的要求，可以选择Nacl饱和溶液（相对湿度（75±1）﹪，15 .5～60℃），KNO3饱和溶液（相对湿度92.5﹪,25℃）。⑶强光照射试验：供试品开口放置在光橱或其他适宜的光照仪器内，于照度为（4500±500）lx的条件下放置10天，于第五、十天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，特别要注意供试品的外观变化。⑵加速试验：原料药物与制剂均需进行此项试验，供试品要求三批，按市售包装，在温度（40±2）℃，相对湿度（75±5）﹪的条件下放置六个月。所用设备应能控制温度±2℃，相对湿度±5﹪，并能对真实温度与湿度进行监测。在试验期间每一个月取样一次，按稳定性重点考查项目检测。在上述条件下，如六个月内供试品经检测不符合质量标准，则应在中间条件下，即在温度（30±2）℃，相对湿度（60±5）﹪的情况下（可用NaNO2饱和溶液，25～40℃，相对湿度 64﹪～61.5﹪）进行加速试验，

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时间仍为六个月。⑶长期试验：原料药与药物制剂均需进行长期试验，供试验品三批，市售包装，在温度（25±2）℃，相对湿度（60±10）﹪的条件下放置12个月，每个月取样一次，分别于0，3，6，9，12个月，按稳定性重点考查项目检测。12个月以后，仍需继续考查，分别出18，24，36个月取样进行检测，将结果与0月比较以确定药品的有效期。对温度特别敏感的药品，长期试验可在温度（6±2℃）的条件下放置12个月，按上述时间要求进行检测， 12个月以后，仍需按规定继续考查，确定在低温储存条件下的有效期。 3、请指出下例制剂和空间的灭菌法

（1）维生素C注射液：100℃15分钟流通蒸汽灭菌。 （2）葡萄糖注射液：115℃热压灭菌30分钟。 （3）胰岛素注射液：用滤过灭菌法灭菌。

（4）静脉用脂肪乳：在121℃，F0为20的条件下灭菌。 （5）已烯雌酚注射液：用150℃干热灭菌1小时。

（6）无菌室的空气：先用气体灭菌法对无菌室进行灭菌。还要定期用药液法（如用3﹪酚学溶液、2﹪煤酚皂溶液、0.2﹪苯扎溴铵或75﹪乙醇）在室内进行喷洒或擦拭室内用具、地面与墙壁等；每天工作前要用紫外线灭菌法灭菌1小时，中午休息时再灭菌0.5～1小时，以保证室内的无菌状态。

（7）无菌操作柜：柜内空气的灭菌，可在柜中央上安装一小型紫外灯，使用前1小时启灯灭菌，或使用药液喷雾灭菌。

4、生产注射用水的一般工艺流程是什么？每一步骤的目的是什么？

冷却 加热 答：生产注射用水的一般工艺流程是：常水 蒸汽 单蒸馏水 冷却 重蒸馏水。相对而言塔式蒸馏水器效率较低，能耗较高，生产中应用较少。蒸汽 加热

用多效蒸馏水器取代它。三效蒸馏水器由三节蒸发器和冷凝器所组成，每一节蒸发器中装有蒸汽除沫装置，以除去二次蒸汽中所夹带的雾沫和液滴。原水为去离子水，在冷凝器内经热交换预热后，约三等分地进入各蒸发器，加热蒸汽从底部进入第一节蒸发器，去离子水经加热以130℃蒸发成蒸汽，蒸汽进入第二节蒸发器并在此冷藏凝放出热量，将进入这一节的去离子水以120℃蒸发成蒸汽，蒸汽进入第三节蒸发器，将进入这一节的去离子水以110℃蒸发成蒸汽，该蒸汽进入冷凝器被冷却成冷凝水，然后再与来自第一节、第二节蒸汽被冷凝而得的冷凝水一起在冷凝器中降温，便得到质量较高的蒸馏水。 5、 请写出维生素C的处方并分析处方，简述其制备工艺。 答：维生素C注射剂

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「处方」维生素C 104g 依地酸二钠 0.05g 碳酸氢钠 49g 注射用至 1000ml 亚硫酸氢钠 2g

处方分析：维生素C分子中有烯二醇式结构，故具有强酸性，对注射部位剌激性大，可产生疼痛。故在配制注射剂加入碳酸氢钠（或碳酸钠），使维生素C部分中和为钠盐，РH近中性，以避免疼痛，调节PH值还可增加本品的稳定性。本品在PH值为5.8～6.0时最稳定，色泽也不易变黄；PH值在5.5以下时灭菌后含量就会有明显降低；PH值在6.0～7.0时灭菌后含量不会明显降低，但颜色已变黄。由于维生素C的烯二醇式结构，其注射剂在储存过程中极易自动氧化成脱氢抗坏血酸，再经水解则生成2，3—二酮 L—古罗糖（已失去治疗作用），后者再被氧化成草酸及L—丁糖酸。维生素C注射剂发生分解后呈黄色，可能由于维生素C自身氧化水解生成糠醛或由原料带入的杂质糠醛，后者在空气中继续氧化聚合而呈黄色。本品质量好坏与抗坏血酸和碳酸氢钠的质量密切相关，需要严格控制。氧、PH值和金属离子（特别是铜离子）对本品的稳定性影响也很大，因此生产上采用了充惰性气体、调PH值、加抗氧剂（亚硫酸氢钠）和金属络合剂（依地酸二钠）等措施提高稳定性。本品稳定性还与温度有关，实验证明100℃30分钟灭菌，维生素C含量可减少3﹪，而100℃15分钟灭菌只减少2﹪，故以100℃15分钟灭菌为好。操作过程应尽量在避菌条件下进行，以防污染。

制备工艺：在配制容器中加入配制量80﹪的注射用水，通二氧化碳饱和后加入维生素C搅拌使其溶解，然后分次缓缓加入碳酸氢钠，搅拌使之完全溶解，加入预先配制好的依地酸二钠溶液和亚硫酸氢钠溶液，搅拌均匀，调节溶液PH值为6.0～6.2,添加二氧化碳饱和的注射用水至足量，用垂熔玻璃漏斗与膜滤过器滤过，滤液中通二氧化碳，并在二氧化碳或氮气流下灌封，最后100℃15分钟流通蒸气灭菌。

6、 输液剂质量要求和制备工艺与普通注射剂有什么区别？

答：输液剂质量要求是：输液必须无菌、无热原；输液的澄明度必须符合要求；输液的PH值原则上可允许在4～9范围内，但应尽量与血浆的PH值接近；输液的渗透压应为等渗或稍高渗，不得引起血象的异常变化，不能用低渗溶液作为输液；输液不得添加任何抑菌剂；输液中不能含有过敏性物质或降压物质。

制备工艺：输液的配制、滤过、灌封、灭菌、质量检查和包装。

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输液与普通注射剂的区别：对输液的基本要求与普通注射剂是一致的，，但由于输液是大量直接输入静脉中，故对无菌、无热原和澄明度的要求应更严格。输液剂凤于量大最好等渗或稍高渗。

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