中药临床试验总结报告的撰写

3.10 数据管理

临床试验报告必须明确说明为保证数据质量所采取的措施，或者是数据的质量控制系统，包括采集、核查、录入、盲态审核、数据锁定过程和具体措施。在附件中提交监查/稽查报告。 3.11 统计学分析

描述统计分析计划和获得最终结果的统计方法。

应明确列出统计分析集（按意向性治疗原则确定的全分析集、符合方案集、安全性数据集）的定义、主要指标和次要指标的定义、各种指标的统计分析方法（为国内外所公认的方法和软件）、疗效及安全性评价方法等。

重点阐述如何分析、比较和统计检验以及离群值和缺失值的处理，包括描述性分析、参数估计（点估计、区间估计）及假设检验以及协变量分析（包括多中心研究时，中心间效应的处理）。应当说明要检验的假设和待估计的处理效应、统计分析方法以及所涉及的统计

模型。处理效应的估计应同时给出可信区间，并说明计算方法。假设检验应明确说明所采用的是单侧还是双侧，如果采用单侧检验，应说明理由。

分析时对剔除的病例应解释原因并加以详细说明。对研究中任何统计方案的修订须进行说明。

4．试验结果 4.1受试人群分析

使用图表概述所有进入试验的受试者的确切人数，提供被随机化分组的受试者人数及进入和完成试验每一阶段的受试者人数，以及随机分组后受试者中止试验的理由。

人口统计学和其他基线特征(均衡性分析)。以主要人口学指标和基线特征数据进行可比性分析，一般包括所有有数据受试者集的分析，和符合方案集的分析或以依从性、合并症、基线特征等分类的数据集的分析。分析时的主要指标包括年龄、性别和种族等人口学指标和目标疾病、入选指标、证候指标、病程、严重度、临床特征症状及实验室检查、重要预后指标、合并疾病、既往病史、其他的试验影响因素（如体重、抗体水平等）及相关指标（如吸烟、饮酒、特殊饮食和月经状况等）。

违背方案的受试者人数和原因(统计描述)。 依从性分析。

合并用药、伴随治疗情况分析。 4.4 疗效评价 4.2.1 疗效分析

陈述供分析用的数据集(确定全数据集和符合方案数据集人群)。应对参加有效性分析的受试者进行明确的定义，如所有用过试验药物的受试者或所有按试验方案完成试验的受试者或某特定依从性的所有受试者，但一般对参加随机分组的所有使用过受试药品的受试者均应进行分析。对使用过受试药品但未归入有效性分析数据集的受试者的情况应加以详细说明。

应对所有重要的疗效指标(分主要和次要疗效指标、证候指标等)进行治疗终点与基线的组内比较，以及试验组与对照组之间比较。基于连续变量（如平均血压或抑郁评分）和分类变量（如感染的治愈）的分析是同样有效的；如果这两种分析均已计划且均可用，则两者均应描述。

中药应注意证候疗效分析。

在疗效确定试验中，一般应取得试验方案中所计划的所有分析的结果和包含所有有治疗后数据的患者的分析结果。这些分析应显示不同治疗组间差异的大小及相关的可信区间和假设检验的结果，并作出统计分析结论和专业结论的分析。

分析合并用药、伴随治疗对试验结局的影响。 随访结果分析。

多中心研究的各分中心应提供分中心描述性分析结果（分中心小 结），样本量较少时，可以不进行假设检验。分中心小结由该分中心的主要研究者负责。临床研究总报告需要进行中心效应分析。 4.2.2 统计和分析

应在报告正文中描述所采用的统计学分析，统计计划书和统计分析报告。应对分析的重要特征进行讨论，包括所使用的具体方法、对人口统计学或基线测定或伴随治疗所作的调整、

脱落和缺失数据的处理、为多重比较所作的调整、多中心试验的特殊分析和为期中分析而做的调整。任何在揭盲后对分析所作的改变，应予以说明。 4.2.3 有效性小结

应根据主要和次要指标、预定的和可供选择的统计学方法及探索性分析的结果，对有关疗效的重要结论作出简明扼要的说明。 4.5 安全性分析

在试验中任何使用一次以上受试药品的受试者均作为受试药品安全性分析的对象，列入安全性分析集。安全性分析包括三个层次：首先，应说明受试者用药的程度（试验药物的剂量、用药持续时间，受试者人数）。其次，应描述较为常见的不良事件和实验室指标改变，对其进行合理的分类及组间比较，以合适的统计分析比较各组间的差异，分析影响不良反应/事件发生频率的可能因素（如时间依赖性、剂量或浓度、人口学特征等）。最后，应描述严重的不良事件和其他重要的不良事件。应注意描述因不良事件（不论其是否被否定与药物有关）而提前退出研究的受试者，或死亡患者情况来进行。

以下内容中，需要进行三种类型的分析和说明：

（1）在报告正文中应有汇总数据，常采用图表的形式来表示。

（2）个别患者数据列表，对有特定意义的事件的叙述性陈述，在所有表格和分析中，均应阐明与试验药物和对照治疗有关的事件。

（3）所有不良事件应明确与药物的因果关系。以图表的方式对出现的不良事件进行总结，对重点关注的不良事件进行详细地描述。受试药品和对照药出现的不良事件均应报告。

4.3.1 用药程度

用药时间以药物使用时间的平均数或中位数来表示，可以采用某特定时程有多少受试者数来表示，同时应按年龄、性别、疾病等列出各亚组的数目。

用药剂量以中位数或平均数来表示，可以表示成每日平均剂量下有多少受试者数。可以将用药剂量和用药时间结合起来表示，如用药至少一个月，某剂量组的受试者有多少受试者，同时应按年龄、性别、疾病等列出各亚组的数目。 4.3.2 不良事件分析

应对试验过程中所出现的不良事件作总体上的简要简述。对受试药品和对照药的所有不良事件均应进行分析，并以列图表方式直观表

示，所列图表应显示不良事件的发生频度、严重程度和各系统情况以及与用药的因果关系。

分析时比较受试组和对照组的不良事件的发生率，最好结合事件的严重度及因果判断分类进行，需要时，尚应分析其与给药剂量、给药时间、基线特征及人口学特征的相关性。

严重不良事件和主要研究者认为需要报告的重要不良事件应单列开进行总结和分析并附病例报告。附件中提供每个发生严重不良事件和重要不良事件的受试者的病例报告，内容包括病例编号、人口学特征、发生的不良事件情况（发生时间、持续时间、严重度、处理措施、结局）和因果关系判断等。

合并用药情况下，判断受试药品的安全性需要陈述所作结论的合理性。 4.3.3 与安全性有关的实验室检查

根据专业判断，在排除无意义的与安全性无关的异常外，对有意义的实验室检查异常应加以分析说明，提供相应的异常项目一览表、受试组和对照组分析统计表，对其改变的临床意义及与受试药品的关系进行讨论。

临床实验室评价包括每项实验室检查治疗前后正常／异常改变频数表、个例具有临床意义的异常改变治疗前后测定值列表。 4.3.4安全性小结

对受试药品的总体安全性进行小结，特别注意以下内容：导致给药剂量改变或需给予治疗的不良事件；严重不良事件；导致出组的不良事件；导致死亡。分析受试药品的可能的高风

险人群。阐述安全性问题对受试药品临床广泛应用的可能影响。 5．讨论

应对试验的疗效和安全性结果以及风险和受益之间的关系作出简要分析和讨论。其内容既不应该是结果的简单重复，也不应该引入新的结果。讨论和结论应清楚的阐明新的或非预期的发现，评论其意义，并讨论所有潜在的问题，例如有关检测之间的不一致性;试验药临床使用应当注意的问题；试验药疗效分析中可能存在的局限性等。结果的临床相关性和重要性也应根据已有的其它资料加以讨论。还应明确说明个体受试者或风险患者群所受益或特殊预防措施，及其对进行进一步研究的指导意义。围绕药品的治疗特点，提出可能的结论，提示开发价值（前景），存在的依据，试验过程中存在的问题及对试验结果的影响。中药研究可探讨中医药理论对临床疗效的指导作用，以及对不良反应预防的指导。 6.结论

本临床试验的最终结论，重点在于安全性、有效性最终的综合评价，明确是否推荐继续研究或申报注册。 7．参考文献

列出与试验评价有关的参考文献目录。 三、附件

1.国家食品药品监督管理局的临床研究批件。 2.最终的病例报告表(样张)。

3.药品随机编码(如果是双盲试验应提供编盲记录)。 4.独立伦理委员会成员表。

5.临床研究单位情况，主要研究人员的姓名、单位、在研究中的职责及其简历。 6.阳性对照药的说明书、质量标准，受试药品（如为已上市药品）的说明书。 7.盲态核查报告及揭盲和紧急破盲记录。 8.统计计划书和统计分析报告。

9.临床监查员的最终监查报告，稽查员的稽查报告。

10.试验药物包括多个批号时，每个受试者使用的药物批号登记表。

11.严重不良事件及主要研究者认为需要报告的重要不良事件的病例报告。 12.药品发放登记表。

13.临床研究主要参考文献的复印件。

14.表示指标测定的频率和时间点的流程图。 四、名词解释：

随机隐藏：将随机分配方案对实施分配者在分组期间进行隐藏的手段。使经管医生、护士，或患者本人无法选择所期望的治疗分配。

随访：随访是指试验疗程结束后，继续对受试者进行追踪至随访终点或观察结局。随访是临床试验的一个重要步骤，对于客观评价观察药物的疗效及安全性具有十分重要的作用。

稽查：指由不直接涉及试验的人员所进行的一种系统性检查，以评价试验的实施、数据的记录和分析是否与试验方案、标准操作规程以及药物临床试验相关法规要求相符。 五、参考文献

1． ICH HARMONISED TRIPARTITE GUIDELINE.STRUCTURE AND CONTENT OF CLINICAL STUDY REPORTS E3.Recommended for Adoption.at Step 4 of the ICH Process on 30 November 1995 by the ICH Steering Committee

2．《药品注册管理办法》（2002年）

3．《药品临床试验管理规范》（2003年）

4. 郑筱萸.《中药新药临床研究指导原则》(试行),中国医药科技出版社.2002,5,第一版,46～49 六、起草说明：

1.本次指导原则的指导思想主要为：强调方法学、强调合理分析有效性结果及客观说明安全性结果，以期充分反映药物的自身特点；注重反映中医药特色；强调充分考虑伦理学要求；强调

反映新药临床试验的研究过程，注重质量控制与保证的说明。注重安全性研究的说明；希望通过本指导原则提高临床试验报告撰写的质量，完整、客观、真实地反映临床试验的过程和结果。 2. 本指导原则是撰写中药、天然药物新药临床试验报告的一般要求，仅供参考。每一份临床试验总结报告的撰写者均应按照药物及适应症的特点，在一般要求的基础上，有针对性地拟定撰写要点。

3. 第二稿草稿的完成是在第一稿内容的基础上，以郑筱萸主编的《中药新药临床研究指导原则》(试行)《临床试验总结报告的撰写》为主要结构，借鉴ICH颁布的临床试验报告的结构与内容，结合中药、天然药物新药研究的特点以及我国国情，逐条进行推敲，形成了第二稿草稿，并在研究组讨论会会后将本指导原则第二稿草稿整理后，再次发给各位专家，征求各位专家的意见，最终形成第二稿。

4. 本指导原则对目前研究报告存在的忽视安全性报告的撰写等问题相当重视，并参考ICH较完善的安全性报告的方式进行撰写。

5. 以下讨论虽取得共识，但仍需要各方专家关注的问题：

为保证临床试验报告的真实性、完整性，讨论认为附件应提供以下内容： 5.1 在临床试验报告的附件中应提供对照药的质量标准、说明书的 复印件。

5.2 提供表示指标测定的频率和时间点的流程图。 5.3 在附录中提交临床监查员的监查报告。

5.4 药品随机编码(如果是双盲试验应提供编盲记录)。 5.5 独立伦理委员会成员表。

6. 研究组认为有待进一步讨论的问题如下，需要各方给予关注，并提供意见。 6.1 主要研究者签名和日期。（签名人应包括哪些人员，申办者，统计学人员） 6.2 是否提供稽查报告.

6.3 是否需要提供药品发放登记表。

6.4 对于中医证候疗效的评价各位专家意见一致。有个别专家提出需要增加“试验药对证候改善在疾病疗效评价中的作用及其意义”内容，产生一些分歧，可就此方面进行讨论。 著者： 《中药、天然药物临床试验总结报告的撰写原则》课题研究组