中国药科大学海洋药学复习重点 - 图文

1. 药物代谢动力学（Pharmacokinetic，PK）是研究药物包括其代谢产物在生物体内吸收、

分布、代谢和排泄随时间的变化过程；应用动力学原理和数学处理方法对这一过程进行定量描述。

2. 药物由给药部位进入机体产生药效，然后再由机体排出，其间经历了吸收（A）、分布（D）、代谢(M)和排泄(E)四个相互作用的基本过程，称为药物的体内过程。

3. ADME研究与药代动力学研究有关联但不等同，一般情况下将ADME研究包含在PK研究之中。

4. 药物代谢和排泄都是药物在体内逐渐消失的过程，统称为消除（elimination）； 5. 药物的分布和消除又统称为处置（disposition)。

6. 吸收、分布、排泄如果仅是药物发生空间位置上的迁移，统称为转运（transportation）； 7. 被动转运是药物跨膜转运的最重要方式，药物根据膜两侧的浓度差从浓度高的一侧向浓

度低的对侧仅此那个扩散性转运，又称为顺浓度转运。 8. 主动转运是指药物靠生物膜中特异性蛋白载体（转运蛋白），由低浓度或低电位的一侧

向较高侧转运的过程，又称逆流转运，如：P-糖蛋白。 9. 舌下给药或直肠给药:虽然吸收表面积小，但这些部位的血液供应丰富，药物可迅速吸收

进入血液循环，而不必首先通过肝。在胃肠道易被破坏或在肝中可被迅速代谢的药物，可以用这两种途径给药。如治疗心绞痛的硝酸甘油、控制支气管哮喘急性发作的异丙肾上腺素，可用舌下给药。

10. 首过消除:药物进入体循环前首先经肝、胃肠道破坏而使其进入血循环的药量减少。 11. 药物进入机体有两种方式从体内消除。一种是以原药形式从尿、粪等途径排出体外；一

种是在酶的作用下代谢，形成代谢产物，最终以代销产物形式从尿、粪中排出体外。代谢是药物从体内消除的主要方式之一，药物在体内代谢又称之为生物转化。 12. 药物在体内的代谢分为两个时相，第一相代谢（Phase Ⅰ ）和第二相代谢（Phase Ⅱ ）。 Ⅰ相反应即氧化、还原或水解反应，是药物在一些酶的作用下，结构上引入或暴露出极性基团，如产生羰基、羧基、巯基、氨基等。该反应使大部分药物的药理活性灭活，但也有少数药物被活化而作用增强，甚至形成毒性的代谢物。 Ⅱ相反应即结合反应，是原型药或其代谢物的极性基团，在酶的作用下与内源性物质如葡糖醛酸、硫酸、甘氨酸、谷胱甘肽等以共价键结合，生成水溶性高且极性强的代谢物，易于排出体外。

13. 药物代谢酶分为两类，即特异性酶与非特异性酶。

特异性酶具有专一性，如胆碱酯酶、单胺氧化酶，分别转化乙酰胆碱和单胺类药物。 非特异性酶主要指存在于肝细胞微粒体的混合功能氧化酶(MFO)，简称肝药酶。 该酶系统由三部分组成：

1）血红蛋白类，包括细胞色素P450、b5； 2）黄素蛋白类，包括还原型辅酶Ⅱ-细胞色素P450还原酶、还原型辅酶细胞色素b5-还原酶； 3）磷脂类，主要是磷脂酰胆碱。在小肠黏膜、肾、肾上腺皮质细胞等内也存在类似的微粒体代谢酶系。

14. 细胞色素酶（肝药酶）的特点： ①选择性低，它能催化多种药物反应；

②变异性较大，受遗传、年龄、营养状态、机体状态、疾病的影响，个体差异较大； ③活性易受多种因素的影响，活性可能会增强或减弱。

15. 非临床药代动力学研究的主要内容:

血药浓度-时间曲线测定

药物的吸收、分布、排泄情况 血浆蛋白结合特点 生物转化

对药物代谢酶活性的影响等

16. 非临床药代动力学研究是通过动物体内、外和人体外的研究方法，揭示药物在体内的动

态变化规律，获得药物的基本药代动力学参数，阐明药物的吸收、分布、代谢和排泄的过程和特点。

17. 进行血药浓度测定时一般首选非啮齿类的大动物；

18. 组织分布和排泄研究一般可采用操作方便的小鼠、大鼠。

19. 血药浓度测定一般在有效剂量到安全剂量范围内至少选择3个剂量，其高剂量最好接近

最大耐受剂量，中、低剂量根据动物有效剂量的上下限范围选取，避免剂量过于集中。主要考察在所测试的剂量范围内，药物的体内动力学过程是属于线性还是非线性。 20. 临床药理学研究包括3项内容：人体耐受性试验、人体药代动力学试验和人体药效学试验。其中药代动力学研究是临床药理学研究的主要组成部分，药效学研究也基于药代动力学研究的基础进行有效的延伸。 21. Ⅰ期临床试验有4个目的，分别为：评价耐受性，说明或描述药代动力学及药效学特征，探索药物代谢和药物相互作用，评估药物活性。就药代动力学而言，其具体目的是说明或描述药代动力学特征、探索药物代谢和药物相互作用。 22. Ⅰ期药代动力学获取的数据：

①研究药物或活性代谢物的药代动力学特征(ADME)数据； ②剂量与血药浓度或靶位浓度的量效关系数据；

③与适应证治疗相关的常见合并用药的相互作用数据； ④性别或年龄对药代动力学的影响。

23. 如果药物浓度和治疗效果相关，那么假设同一受试者服用不同制剂后，在不同时间点测

量血液中药物的浓度，如获得相同的血药浓度-时间曲线则意味着在作用部位能产生相同的药物浓度，产生相同的疗效，因此可用药代动力学参数作为替代的终点指标来建立不同制剂间的等效性，即生物等效性(BE)。

24. 生物等效性研究方法包括体外和体内方法，按方法的优先考虑程度排列为药代动力学研究方法、药效动力学研究方法、临床试验方法、体外研究方法。

25. 以药代动力学参数为终点指标的研究方法是目前普遍采用的生物等效性研究方法，一个

完整的生物等效性研究包括生物样本分析、实验设计、统计分析、结果评价4个方面的内容。

26. 受试制剂和参比制剂的选择：现行法规规定一般应选择国内已经批准上市的相同剂型药

物中的原创药，在无法获得原创药时，也可选用上市主导产品作为参比制剂。 27. 生物样本分析方法中免疫学方法：放射免疫分析法、酶免疫分析法、荧光免疫分析法等，多用于蛋白质和多肽类物质的检测。

28. 新药研发过程由3个阶段、4个步骤组成： ①靶位的发现、特性与评价(生物靶标阶段)； ②先导化合物的发现和优化(药物发现阶段)；

③ADMET(吸收、分布、代谢、排泄和毒性)、PK、PD研究(药物发现和开发阶段)； ④临床试验(药物开发阶段)。

29. 生物样品分析方法验证的目的是判断采用的分析方法是否科学、合理，是否能有效检测

药物的实际水平。从本质上讲，方法验证就是根据检测项目的要求，预先设置一定的验

证内容，通过设计合理的试验来验证所采用的分析方法能否符合检测项目要求。 30. 《药品非临床研究质量管理规范》(GLP) 31. 《药品临床试验质量管理规范》（GCP）

32. 全面质量管理（TQM）包括质量保证(QA)和质量控制(QC) 33. 同位素示踪法(isotopic tracer method)是利用放射性核素作为示踪剂对研究对象进行标记

的微量分析方法。

34. 标记化合物的命名，通常先指出标记部位，再指出标记核素，最后列出化合物名称，三部分中以二个短横相联接，如1-14C-醋酸。

35. 比活度是放射性标记化台物的一个重要参数，通常以每毫摩尔分子所含放射性活度，即MBq或GBq(mCi或Ci)/mmol来表示，这种表示方法，有利于对分子量不同的化合物间比活度的大小进行比较。当某些复杂化合物分子量不确定时，则以每单位重量所含放射性活度如MBq或GBq/mg等来表示。

36. 常用放射性核素：14C、35S、13N、32P等放射性核素

37. 标记化合物的质量指标包括：放射核纯度、放射化学纯度、放射性比活度、生物活性和免疫活性以及标记位置和定量分布情况等。 38. 同位素示踪技术在组织分布中的应用步骤

A 选取实验动物，给予放射性标记的测试药物后，在预选择的时间点处死动物 B 将动物冻干，切成不同的切片

C 将动物切片的卡纸板放于成像板的光敏表面，一起放置于黑色塑料袋中曝光 D 成像板用图像阅读机扫描，最后得到数字化的放射自显影图。

E 利用软件分析计算给药后的不同时间点的器官或组织浓度列在表格里，可以绘制成浓度—时间曲线或棒状图等。

39. 免疫原与抗原区别：抗原是指能和专一抗体相结合的物质；而免疫原是指那些能引起主动免疫反应的抗原，即注入动物体内能诱发产生抗体的物质。抗原必须具备下列性质才可用作免疫原。 40. 药物临床前安全评价

动物急性毒性试验，研究动物一次或24 小时内多次给予受试物后，一定时间内所产生的毒性反应。急性毒性试验所获得的信息对长期毒性试验剂量的设计和某些药物Ⅰ期临床试验起始剂量的选择具有重要参考价值，并能提供一些与人类药物过量急性中毒相关的信息。 41. 最大无毒性反应剂量：即未见毒性反应剂量（No observed adverse effect level, NOAEL），

指受试物在一定时间内，按一定方式与机体接触，用灵敏的现代检测方法和观察指标未发现损害作用的最高剂量。

42. 最小毒性反应剂量：动物出现毒性反应的最小剂量。 43. 最大耐受量（Maximal tolerance dose, MTD）：不引起受试动物死亡的最高剂量。 44. 最小致死剂量（Minimal lethal dose, MLD）：引起个别受试动物出现死亡的剂量。 45. 半数致死量（Median lethal dose, LD50）：在一定试验条件下引起50%受试动物死亡的剂

量。该值是经统计学处理所得的结果。 46. 长期毒性试验具体包括以下五个方面：

①预测受试物可能引起的临床不良反应，包括不良反应的性质、程度、剂量－反应关系和时间－反应关系、可逆性等；

②判断受试物反复给药的毒性靶器官或靶组织；

③推测临床试验的起始剂量和重复用药的安全剂量范围； ④提示临床试验中需重点监测的指标；

⑤还可以为临床试验中的解毒或解救措施提供参考。

观察、检测指标

1.一般观察：外观体征、行为活动、腺体分泌、呼吸、粪便性状、食量、体重、给药局部反应、狗的心电图变化等。大鼠群养时，应将出现中毒反应的动物取出单笼饲养。发现死亡或濒死动物，应及时尸检。试验期间如动物发生非药物性的疾病反应时，应及时进行隔离处理。 2． 血液学指标：红细胞、网织红细胞计数、血红蛋白、白细胞总数及其分类、血小板。 3．血液生化指标：天门冬氨酸氨基转换酶（AST）、丙氨酸氨基转换酶（ALT）、碱性磷酸酶（ALP）、尿素氮（BUN）、总蛋白（TP）、白蛋白（Alb）、血糖（GLU）、总胆红素（T-BIL）、肌酐（Crea）、总胆固醇（T-CHO）。

4．系统尸解和病理组织学检查：a脏器重量：一般应称取下列脏器和组织的重量并计算脏器系数：心、肝、脾、肺、肾、肾上腺、甲状腺、睾丸、子宫、脑、前列腺。b病理组织学检查：对照组和高剂量组动物及尸检异常者应详细检查，其它剂量组在高剂量组有异常时才进行检查。内容包括：肾上腺、胰腺、胃、十二指肠、回肠、结肠、脑垂体、前列腺、脑、脊髓、心、脾、胸骨（骨和骨髓）、肾、肝脏、肺、淋巴结、膀胱、子宫、卵巢、甲状腺、胸腺、睾丸（连附睾）、视神经。

47. 化学药物刺激性、过敏性和溶血性是指化学药物制剂经眼、耳、鼻、口腔、呼吸道、关节腔、皮肤、直肠、阴道、静脉、动脉、肌肉、皮下、静脉旁和鞘内等非口服途径给药，对用药局部产生的毒性（如刺激性和过敏性等）和/或对全身产生的毒性（如过敏性和溶血性等）。

48. 过敏性又称超敏反应，指机体受同一抗原再刺激后产生的一种表现为组织损伤或生理功

能紊乱的特异性免疫反应，是异常或病理性免疫反应。过敏性（超敏反应）分类： Ⅰ型又称快发或速发过敏型，由IgE介导，主要表现为荨麻疹、过敏性休克、支气管哮喘、变应性鼻炎、胃肠道与皮肤过敏反应等；

Ⅱ型又称细胞毒型或溶细胞型，由IgG 介导，主要表现为库姆斯试验阳性的溶血性贫血，粒细胞减少和血小板减少性紫癜；

Ⅲ型又称免疫复合物型或血管炎型，由IgG、IgM 介导，主要表现为局限性肺炎、血管炎、狼疮样反应、肾小球肾炎等；

Ⅳ型又称迟发型或结核菌素型，由T 淋巴细胞介导，主要表现为接触性皮炎

49. 溶血性是指药物制剂引起的溶血和红细胞凝聚等反应。溶血性反应包括免疫性溶血与非

免疫性溶血。免疫性溶血是药物通过免疫反应产生抗体而引起的溶血，为Ⅱ型和Ⅲ型过敏反应；

50. 溶血性试验方法：

常规的体外试管法（肉眼观察法）

配置血细胞悬液——配置供试品溶液——将供试品溶液及对照溶液与血细胞悬液混合——每15min观察一次共观测3h——判断有无溶血或凝聚的发生。

一．新药的发现途径

①经验积累：古代最常用的方法是靠“尝试”，通过“尝试”积累各种药物知识。这就是“神农尝百草”的办法。 ②偶然机遇：能有效地控制精神分裂症患者症状的第一个抗精神病药－氯丙嗪的发现；青霉素的发现与产业化 ③药物普筛

④药物再开发－老药新用：Celgene公司的沙利度胺的再开发；非那斯提的再开发 ⑤综合筛选：高通量筛选；高内涵筛选