《抗肺结核药物临床试验技术指导原则》（网上征求意见稿）2017-08-18

? 采用如下其中一项获得的AFB涂片及结合分枝杆菌培养的痰液样本：自发性咳痰、食盐水引痰、支气管镜检查。如适用，基线时应采用标准化方式采集定量培养样本（如清晨引流单一痰样或24小时合并痰样）。 b.治疗期间和治疗结束后的访视

一般情况下，在治疗开始的前几个月内，应每周或每2周进行一次临床评估，之后每月进行一次评估直至治疗结束。试验药物治疗结束后，大约每3个月进行一次评估，为期12个月。在每次访视时，应根据具体情况评估体征和症状、不良反应及实验室检查结果。另外，还应实施有针对性体检。

一般来讲，在治疗期间，应至少每个月采集痰液样本进行AFB涂片和结核分枝杆菌培养。根据研究用药的给药方案和设计，在试验的特定时期内可以缩短痰液样本采集的间隔时间（如2周）。

在治疗结束后的随访期间，如果患者在访视时无法自主咳出痰液，申办方应考虑其他方法获取痰液（如痰液诱导）。 (9) 统计学考虑

一般来讲，研究方案中应详细描述统计分析计划，明确试验假设和分析方法。

主要疗效分析应基于治疗结束后12个月时达到临床成功的患者比例差异（临床成功的定义请参见“疗效终点”章节）。

替代疗效终点分析可基于治疗期间痰液培养无结核杆菌生长的情况，一般为下述情况之一：（1）治疗期间至痰培养无结核杆菌生长的时间；或（2）治疗期间预设时间点的痰液培养无结核杆菌生长的比例。

正如“疗效终点”一节所述，也可以考虑其他终点。

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申办方应考虑以下肺结核试验分析集的定义：

? 安全性分析集：试验期间接受至少一剂研究用药的所有患者。 ? 意向治疗（Intent-to-treat, ITT）分析集：所有随机化的患者。

? 细菌学意向治疗分析集（Microbiological intent-to-treat, micro-ITT）：治疗前样本结核杆菌培养呈阳性的所有随机化患者。对于重点针对耐药肺结核患者的试验，申办方可以选择对治疗前样本中的结核杆菌耐药分离株培养呈阳性的所有随机化患者micro-ITT人群进行主要分析。 ? 符合方案分析集：治疗前样本培养呈阳性、且达到了研究方案规定依从性水平的所有随机化患者（例如在随访访视中）。

一般来讲，在测定疗效时最关注的分析集是ITT分析集。此外，还应在ITT分析集和符合方案分析集中评价疗效结果的一致性。如果ITT分析集和符合方案分析集的疗效结果具有显著差异，应研究分析导致这些差异的原因。

在试验期间应对所有患者进行追踪，即使他们已经停用了研究用药。对于患者和研究者来说，在治疗期间和治疗结束后的12个月内始终遵循研究方案的要求非常困难。研究者应在整个试验过程中尽量避免患者失访。在知情同意书中应向患者强调全程参与试验的重要性，而且研究方案中也应明确如果患者未能参与试验访视应如何联系。鉴于可能会发生数据缺失，研究方案中应说明在主要疗效分析中如何解决数据缺失的问题。不同治疗组中数据缺失的比例或原因失衡应该给予关注并在最终报告中进行详细讨论。

（七） 说明书的考虑

临床试验与产品说明书密切相关，是说明书的撰写基础。说明书的【警告】、【适应症】、【用法用量】、【不良反应】、【禁忌】、【注意事

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项】、【特殊人群用药】、【药物相互作用】、【药物过量】、【临床试验】以及【药代动力学】等部分内容均需从完成的临床试验中获取。

一般而言，只有临床数据足以支持可观的利益/风险比率、可以反映出感染的种类和严重程度的情况下，一个具体的适应症才能被确认。

对于那些按照快速审批程序批准的药物，适应症与用途说明中应注明有关药物效用限制和有关预期临床疗效任何不确定性的其他信息。未进行临床试验的目标适应症不得纳入说明书【适应症】项。

说明书中推荐的【用法用量】应与关键性临床试验中使用的用法用量一致。【不良反应】、【禁忌】、【注意事项】等部分内容则应来源于针对产品完成的所有临床试验及上市后的相应信息。

需要注意的是，在说明书中提供的体外微生物学数据仅供医生用于比较抗结核药物的体外抗菌活性，不能用于暗示药品的有效性。 四、 名词解释

耐多药结核病（multidrug-resistant tuberculosis, MDR-TB）: 结核病患者感染的结核分支杆菌（Mycobacterium tuberculosis，Mtb）经体外药敏试验（Drug sensitive test, DST）证实至少同时对异烟肼和利福平耐药。

广泛耐药结核病（extensively drug-resistant tuberculosis, XDR-TB）: 结核病患者感染的Mtb经体外DST证实在耐多药的基础上至少同时对一种氟喹诺酮类和一种二线注射类抗结核药物耐药。

最低抑菌浓度（minimal inhibitory concentration，MIC）：抑制细菌生长所需药物的最低浓度，通常以MIC50和MIC90分别表示某种抗菌药物抑制50％和90％受试菌生长所需的MIC。

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五、 参考文献

1.World Health Organization: Global Tuberculosis Report, 20th edition. 2015年.

2.FDA: Approval for Sirturo (bedaquiline) as part of combination therapy to treat adults with multi-drug resistant pulmonary tuberculosis. 2012年12月28日.

3.EMEA: AuthorizationforDeltyba (delamanid) to treat multi-drug resistant pulmonary tuberculosis. 2014年4月28日.

4.FDA: Guidance For Industry: Pulmonary Tuberculosis：Developing Drugs For Treatment. 2013年11月.

5.EMEA: Note For Guidance On Evaluation Of Medicinal Products Indicated For Treatment Of Bacterial Infections.2010年8月.

6.CFDA:化学药物临床药代动力学研究技术指导原则. 2005年7月. 7.李家泰.临床药理学. 人民卫生出版社.1998年2月第二版. 8.CFDA:抗菌药物临床试验技术指导原则. 2015年4月 9. CFDA:药物临床试验的一般考虑指导原则.2017年1月

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