《抗肺结核药物临床试验技术指导原则》（网上征求意见稿）2017-08-18

infection, LTBI）的存在，治疗LTBI的主要问题是疗程漫长和重大安全性问题。抗结核新药的研发迫切需要。

抗结核药物的研发难度大，且结核病的治疗需要多种药物组合，这为新药研发增加了额外的困难。另外，抗结核药物的临床研发周期长，一般临床试验要在治疗结束后的2年中观察复发率。同时，对结核分枝杆菌的生物学本质认识有限，也限制着结核病治疗策略的发展。所以研发新型抗结核药物是一项极具挑战性的任务，尽管也取得了一些进展，但在这些临床研发计划中属于真正创新的化合物或具有新型作用机制的药物相对较少。

（二） 抗肺结核药物的临床试验

抗肺结核药物的临床试验应遵循药物研究和研发的基本规律，遵循GCP的相关要求，通过进行临床药理学研究、探索性临床试验及确证性临床试验，最终提高对药物在普通人群、特殊人群和/或环境中的获益/风险关系的认识，发现少见不良反应，并为完善给药方案提供临床依据。

抗结核药物的临床试验在评价临床疗效的同时还需评价细菌学疗效，同时也要注重药物在人体内的药代动力学过程，以及其对机体的不良作用，体现药物、人体和病原菌之间的关系。 （三） 本指导原则的目的及应用范围

本指导原则为抗结核药品注册申请人和临床试验研究者在规划、设计、实施和监督临床试验，收集和分析试验数据提供必要的技术指导，使安全有效的抗肺结核药物得以更好更早地用于临床治疗，但并不能完全覆盖抗肺结核药物临床试验可能会发生的各种具体情况。

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本指导原则主要适用于治疗由结核分枝杆菌引起的肺结核病药物的研发，不包括治疗肺外结核，潜伏性结核感染，密切接触者预防等使用的抗结核治疗的药物。特别关注的是可能缩短药物敏感肺结核病疗程的方案中使用的研究药物以及对耐药结核病可能使用的药物。本指导原则主要适用于单一研究药物的研发，对于2个研究用药合用的治疗方案以及固定药物联合制剂，可以参照执行。 二、 临床试验基础

在进行临床试验之前，应全面了解拟进行临床试验的抗结核药物的药学研究数据（包括结构、制备工艺、稳定性和质量控制等）和非临床研究数据（包括作用机理、药理毒理学、动物药代动力学（Pharmacokinetics, PK）、动物药代动力学/药效学（Pharmacodynamics, PD）等），熟悉其药学特点、作用机制、对结核分枝杆菌的抗菌活性、药理学特征、可能的毒性靶器官等信息，并在临床试验的设计、实施和结果的分析中予以充分考虑。 （一） 非临床研究

非临床研究的设计应关注与后续临床试验相关的因素：（1）计划在受试者中的药物总暴露量及持续时间；（2）药物特征（例如:长半衰期）；（3）目标适应症；（4）给药途径。 1. 安全性研究

在首次进行人体临床试验前，应对非临床药代动力学、药理学及毒理学数据进行综合评价。非临床研究数据必须能提供足够的信息用于确定人体起始剂量和安全的暴露时间，同时也能提供研究用药的药理学及毒理学作用的信息。

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2. 药理学及药代动力学研究

非临床研究数据是开展临床试验的基础，同时也会对临床试验的研究方向产生影响。在进行临床试验前，申请人一般应获取以下非临床研究信息：①药物主要作用的药理学依据（药物作用机制，包括生物标志物等分子靶点研究等）；②剂量效应或浓度效应关系，以及作用持续时间；②可能的临床有效给药途径；③一般药理学，包括药物对主要器官系统的药理作用和生理学效应；④研究药物的吸收、分布、代谢和排泄；⑤必要时，还需要相关药物基因组学、蛋白质组学等研究。 3. 研究药物的质量

应充分地描述用于临床试验的研究药物特性，包括任何可获得的生物利用度数据。选择的剂型应与药物研发的不同阶段相匹配。较为理想的是，提供的剂型应适用于进行一定剂量范围内的系列研究。在药物研发期间，可能使用一种药物的不同剂型，利用生物等效性或其他方法将不同剂型关联起来，这对解读整个研发计划中临床试验的结果是相当重要的。 （二） 非临床（临床前）药效学研究

治疗结核病的药物的体外微生物学研究资料和动物模型中药效学研究资料是药物有效性评价的重要组成部分，在进行临床试验之前，必须全面了解研究药物对结核分枝杆菌的体外和在动物体内的药效学有关的研究结果，分析实验结果及其对临床试验的价值。体外抗结核活性和在动物体内研究之间以及非临床和临床研究结果之间，有时会出现冲突的结果，对这些数据结果的解释应该非常慎重。 1. 体外抗菌活性

体外研究通常应至少包括以下内容：

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(1) 抗菌活性的描述：包括杀菌活性和灭菌活性；杀菌活性是研究药物针对结核分枝杆菌菌株生长对数期的活性;而灭菌活性是研究药物针对结核分枝杆菌菌株静止期的活性。菌株应该来自一定范围的地理区域（地区代表性），并应包括不同耐药情况的有代表性的TB的样本。药敏试验应采用标准化方法。

(2) 对细胞内结核分枝杆菌的活性：结核分枝杆菌是胞内致病菌，体外研究中需要评价研究药物在巨噬细胞内的抗结核活性，反映药物进入细胞的能力以及在细胞内的杀菌活性。

(3) 评估研究药物对菌株敏感性降低的潜在风险：在体外试验中，将野生型结核分枝杆菌暴露于研究药物所估算的选择耐药性细菌发生的频率（自发突变率），可能无法预测联合治疗体内试验的相应风险，但如果体外选择耐药性菌株的风险相对较高，可能会影响临床试验中单一用药的设计。

(4) 体外药效学相互作用：体外模型评估研究药物或多种研究药物联合应用的相互作用、有效剂量，从而确定其是否可以进一步研发为有希望的肺结核治疗方法。

(5) 作用机制：应明确药物的作用机制，以支持其作为联合治疗方案应用时的一部分。

(6) 耐药性及其机制：应在适当的体外和/或体内模型中评估结核杆菌分离株对研究药物产生耐药性的可能性，而且应包括同类药物之间或与其他类别药物之间产生交叉耐药性的可能性。如果证明确实存在耐药性，则应确定耐药机制。并尝试评估非临床研究中观察到的表现型或基因型中任何变化的临床意义（如体外药敏性）。

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