钙离子通道阻滞剂对心肌缺血的保护

钙离子通道阻滞剂对心肌缺血的保护

摘要：钙离子通道阻滞剂选择性地作用于L-型钙通道，通过非竞争性地阻滞电压敏感的L-型钙通道，使Ca2+经细胞膜上的慢通道进入细胞内，即减少Ca2+内流，抑制Ca2+通过心肌，降低心肌细胞内的游离Ca2+浓度，而使心肌的兴奋收缩发生脱偶联，呈现负性肌力作用，因此可降低心肌耗氧量。心肌缺血时，心肌细胞发生能量障碍，细胞内钙积聚，引起细胞凋亡或死亡。钙离子通道阻滞剂能减轻钙超载，从而对缺血的心肌细胞产生保护作用。 关键词：L型钙通道；钙离子通道阻滞剂；心肌缺血；作用

Calcium Channel Blockers On Myocardial Ischemia Protection

SHEN Yan

(Chengdu Medical College,Chengdu610083,China)

ABSTRACT: Selective calcium channel blockers act on the L-type calcium channels, non-competitive manner by blocking voltage-sensitive L-type calcium channel, so that by the plasma membrane Ca2 + slow channel into the cell, a reduction of Ca2 + influx, inhibition of Ca2 + through the myocardium, reducing myocardial free intracellular Ca2 + concentration, leaving the excitement of myocardial contraction uncoupling occurs, a negative inotropic effect, thus reducing myocardial oxygen consumption. Myocardial ischemia, myocardial cell energy barrier, the accumulation of intracellular calcium, induce apoptosis or death. Calcium channel blockers can reduce calcium overload, which the myocardial cells in ischemic protection.

KEY WORDS: L-type calcium channel; calcium channel blockers; myocardial ischemia;effects

心血管疾病现已成为世界范围内的一个“现代流行病”，其发病率和死亡率逐年升高的趋势日益明显。随着现代医学的的发展，心血管疾病的防治、诊断和治疗的等方面都取得了一定的进展，但由于心血管疾病发病率高，治愈率低，并发症多，预后欠佳，一般治疗以降血压、降血脂、扩冠改善心肌缺血缺氧、应用能量合剂以营养心肌为主等途径，疗效都不尽

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如人意，提高心血管疾病的防治水平势在必行。

心肌缺血，是指心脏的血液灌注减少，导致心脏的供氧减少，心肌能量代谢不正常，不能支持心脏正常工作的一种病理状态。心肌缺血对心脏和全身都可能带来许多不利影响。氧是心肌细胞活动必不可少的物质，而氧是通过血液输送给细胞的。心脏没有“氧仓库”，完全依赖心肌血供，所以一旦缺血，立刻会引起缺氧。缺氧的直接后果是心肌细胞有氧代谢减弱，产能减小，使心脏活动时必需的能量供应不足，引起心绞痛、心律失常、心功能下降。同时，代谢的废物也不能被有效及时地清除，易产生不利影响。缺血、缺氧、缺能量，最终会影响心脏的收缩功能。若有20％～25％的心肌停止收缩，通常会出现左室功能衰竭；若有40％以上的心肌不能收缩，就会有重度心泵功能衰竭。如果这种情况突然发生，就会出

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现非常危险的心源性休克。

钙离子通道阻滞剂以抑制心肌收缩力减少耗氧，对心肌细胞缺血具有一定的保护作用。

2+

作为一种拮抗剂，钙离子通道阻滞剂是指作用于L-型钙通道，抑制C a经L-型钙通道进入细胞内的药物。钙拮抗剂的发现和应用是70年代后期心脏血管疾病治疗中的重大进展。

2+

钙拮抗剂是一组展示源性化合物，通过非竞争性地阻滞电压敏感的L型钙通道，使Ca经细

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胞膜上的慢通道进入细胞内，即减少Ca内流，抑制Ca通过心肌和平滑肌膜的药物。现已广泛用于治疗高血压，冠心病心绞痛，心律失常及肥厚性心肌病。

2+2+Ca参与机体众多的生理生化反应，是维持生命活动的重要阳离子，但细胞胞浆内Ca

浓度处于持续的高水平状态与许多疾病密切相关，如某些类型的心律失常、高血压、心肌肥

2+

厚、缺血再灌注损伤及动脉粥样硬化等。钙通道阻滞剂通过降低胞浆内Ca水平而发挥对以上疾病的治疗作用。

一、钙通道阻滞剂的药理学特征

对心脏的药理作用：由于Ca在体内参与广泛的生理生化作用，所以钙通道阻滞剂的作用表现很复杂，但主要以心血管系统为主。

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1.负性肌力作用：钙通道阻滞剂因降低心肌细胞内的游离Ca浓度，而使心肌的兴奋收缩发生脱偶联，呈现负性肌力作用，因此可降低心肌耗氧量。

2.负性频率和负性传导作用：心脏慢反应细胞（如窦房结细胞和房室结细胞）的除极依赖于ICa(L),所以对钙通道阻滞药的作用很敏感。钙通道阻滞药可使窦房结细胞4相自发除极速度和房室结细胞0相除极速度降低，降低窦房结自律性并抑制房室传导。此作用是钙通道阻滞药治疗室上性心动过速的基础。维帕拉米和地尔硫卓的负性频率和负性传导作用最强，而硝苯地平对窦房结和房室结的作用弱，扩张血管作用强，还能反射性地加快心率。

3.对缺血心肌的保护作用：心肌缺血时，心肌细胞发生能量障碍，细胞内钙积聚，引起细胞

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凋亡或坏死。钙通道阻滞剂能减轻钙超载，从而对缺血的心肌细胞产生保护作用。

从药效学来看，钙拮抗剂治疗冠心病，是通过降低心肌耗氧量或改善心肌缺血区的血流

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灌注而实现的。钙拮抗剂作用于细胞膜慢Ca通道，其药理活性部分取决于在平滑肌限制

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钙和钙调素结合，阻止细胞Ca内流，其作用可扩张外周动静脉，减轻心脏压力与容量负荷；降低心肌收缩力产生负性肌力作用；作用与窦房结组织可减慢兴奋的传导与产生，产生负性频率与传导作用，减低心肌耗氧量。因钙拮抗剂具有扩张冠状动脉，增加冠状动脉侧支循环，

2+

减轻心内膜下冠状动脉微血管的灌注压力，防止心肌细胞内Ca超负荷的作用，故钙拮抗剂

2+

可增加冠状动脉血流量保护心肌，还可通过Ca阻滞作用抑制血小板聚集，减少血管收缩物

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质的释放，从而改善心肌缺血。这些作用奠定了钙拮抗剂在不稳定性心绞痛中应用的理论基础。

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二、 临床使用药物

不同的钙拮抗剂由于其化学结构与慢通道的结合程度，相对选择性及其对组织器官的药理效应有所不同，其对心脏组织疾病治疗的适应症与效果差异颇大。

二氢吡啶如硝苯地平、尼群地平、尼卡地平等，其主要效应是血管扩张作用，可导致不同程度的反射性交感神经兴奋，并可能产生增强心肌收缩力加快心率的作用。异搏定、硫氮卓酮则主要产生负性肌力与负性传导作用，对外周血管的扩张作用不及二氢吡啶类强。

大量研究证明硝苯地平、维拉帕米、硫氮卓酮等可改善心绞痛症状，减轻运动后心肌缺血和心电图ST段改变，增加冠状动脉流量，改善心室功能。其治疗心绞痛的机制：降低心脏前、后负荷，扩张冠状动脉及侧支循环。但维拉帕米和地尔硫卓可减慢心率，抑制心肌收缩力。 效应 外周扩血管作用 反射性交感兴奋作用 负性肌力作用 负性传导作用 房室传导减慢作用 房室结不应期延长作用 硝苯地平 +++ ++ + 0 0 0 维拉帕米 ++ + ++ ++ + + [3]

地尔硫卓 ++ + + + + + 表一 硝苯地平、维拉帕米和地尔硫卓的心血管效应比较

临床应用硝苯地平与β阻滞剂合用时可抵消增加心率作用；与硝酸酯合用时加强扩张血管及降压作用。硫氮卓酮对不稳定心绞痛既有固定性狭窄又有动力性狭窄双重发病机制者疗

效较好。维拉帕米对心血管作用同上，但对心肌收缩力和房室传导系统有抑制作用，不宜和β阻滞剂合用。由于硝苯地平、维拉帕米、地尔硫卓对心肌血管作用不同宜选用相应药物治疗。如合并窦性心动过缓、轻度房室传导阻滞和心功能不全者宜选用硝苯地平、心率偏快者用维拉帕米或地尔硫卓；合并心房纤颤，室上性心动过速患者宜选用维拉帕米，其次硫氮卓

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酮，不宜选用硝苯地平，可用β阻滞剂；合并支气管哮喘宜首选硝苯地平。

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理论上阻断慢钙离子通道可以阻止Ca的大量内流，从而起到心肌保护作用。钙离子通

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道阻滞剂可降低心肌缺血再灌注损伤的证据支持Ca在缺血再灌注损伤中的作用。维拉帕米是慢钙离子通道阻滞剂，但其对钙超载心肌损伤的保护作用并未得到肯定。有研究表明，钙

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通道阻滞剂不能阻止再灌注期Ca超载，大多用钙通道阻滞剂的研究表明，在缺血前给药才

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有效，发生缺血损伤后再给药未发现有阻止Ca超载的作用。很明显，钙通道阻滞剂的心肌保护作用主要是由于在缺血时快速终止缺血区电活动和收缩活动，为缺血后心肌细胞的修复过程保存能量。现在认为，钙通道阻滞剂不能阻止心肌钙超载的发生，对钙超载损伤心肌无保护作用。

因此，就目前的研究成果发现，钙通道阻滞剂对心肌缺血的保护作用上存在一定的缺陷，在选择治疗心肌缺血的有效方案和使用药物上，有待我们进一步去探索。 参考文献：

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