ISPE国际制药工程协会制药工程指南（水系统）

允许的操作范围：用于生产符合条件的水的经过验证的关键参数范围

正常的操作范围：在平时的操作中由生产者选出的有符合需要的价值的参数范围，这个范围必须是在“允许的操作范围”之内。

单位操作设计、维护、成本因素的详细信息下面几章会讲到。

本章还概述了制药水系统的计划的所要努力做的事。这个计划在根据产品的要求、工艺操作和最后用途来选择水的质量时就开始了。包括一个决策树形图来帮助选择用于生产、清洗和维持的药典水和非药典水。这个计划为用者提供使用点、系统分析和水系统分配策略的指导。最后，评估要点可以供用于主要系统构造选择。 3.2 水质的选择

用于药品生产的水的质量的要求和产品开发是被产品特点、生产工艺和产品功用所推动的。为了帮助水选择的工艺过程，USP公论定下了几乎用于每个制药应用的几类普通的制药用水的最低要求。然而，生产者也有机会决定水质要求，和USP中不同的是他们可以根据特定产品的特点和工艺操作来决定水质要求。如果这个选择被采纳了，产品生产商有责任保证用于生产产品的水是适合的，可以生产出安全的产品。

尽管水质要求是每个产品要求的水质都不是一样的，只依靠生产一种产品的水来满足任何情况的生产是不现实的。生产操作一般说来是生产少数几种，或可能只有一种质量的水。因此，产品生产需要把相似质量的水进行一般的归类。USP中有最普遍的分类。 `A9+Ng= o 生产商一致认为在许多，如果不是在大多数情况下，USP中分类的水的质量要求对生产安全的产品来说是足够的。更加严格的水质标准可能只适用于某些产品和工艺。其他的适当的要松些。一般来说，越严格的要求可能是用于大剂量的有重要的浓缩步骤或产品含有大量的水的大量的生产。同样，有可靠的消毒和纯化去掉杂质的工艺在某些情况下可能像USP中那么严格的水质要求。其它的工艺特点也有可能影响水质要求。

在生产操作中只使用一种质量的水时，水系统必须设计达到要求最严格的产品或工艺。有了多于一种质量的水，产品和工艺就会被分类和用最合适的水系统输入的水。生产的水的种类的数量通常是消耗的水的数量的功能和水质的不同。大量的消耗的水的生产和分流多种级别的水是经济的，然而小的消耗通常只产出一种质量的水。 三种主要制药用水是：

饮用水：达到EPA国内主要饮用水法规。在图表3-1饮用水包括在适合的非药典类别中。 药典水：达到USP公论中特定种类的水的药典质量要求（也就是，USP纯化水，USP注射用水）

“适合的”非药典工艺水：达到饮用水的要求，但是需要另外的处理以达到工艺要求。它可能，也可能不能，含有控制微生物增长的添加物和不用达到USP水的全部药典要求。在本指南中我们称用于用于生产最后/主要工艺步骤的非药典工艺用水为反渗透水，消电离水等）

非药典水不一定比药典水的要求要不严或生产/达标成本低的水。它能够使生产商建立起适合特定产品或工艺的产品特定质量和/或检验标准。

一般说来，越高纯度的水比低纯度的水更贵些。然而，每个操作的要求是不同的。例如，一个设备有生产注射用水的过多的能力可能会不必时也会用于需要其它级别水的生产。在例子中，用于水质要求的文件应该说明产品水质要求和为什么改用注射用水。

图表3-1提供了一个图表的框架结构，生产商可以根据此表展开出药品生产工艺用水的质量要求。此图表应该有文件支持，文件中应说明为什么选择这种水质和质量保证部门的意见和支持。选择必须基于产品和工艺的特别质量要求。最后，为了安全和可靠的产品的生产，任何工艺用水必须达到或超过生产商规定的质量要求。

图表3-1提供一个特定产品、工艺和领域的有必要理由支持的对于生产商水质要求的总体概括。由于它的要含概的类别很多，提供一个一般的决策图表是不可能的。 图表3-1制药水质量决策图表

注意：药品申请中做出的承诺高于这个决策图表的建议

注意：1）经过检验程序规定，有些分析方法需要USP药典用水。质量应当达到分析方法的要求。

２）履行现行GMP和非现行GMP操作的实验室应当遵循现行GMP要求。

３）非药典水可能比药典水更加纯净。内毒素和微生物质量是基于产品的工艺和技术标准。非药典水至少必须达到EPA（或类似的EU或日本标准）饮用水要求的微生物含量质量标准。

４）最后冲洗的水的质量是由产品类型和接下来的工艺步骤。接触产品的表面接下来要消毒，用适合的非药典水进行最后清洗是可以接受的。 ５）产品在下游被纯化。

６）更加严格的内毒素质量要求（例如注射用水）应当是用于无菌注射级别的原料药的最后纯化步骤的用水。

图表1-1提供大多数产品接触水应用的“基准”要求。产品特性、生产工艺和产品的用途促进着药品生产的水质标准和产品开发。特定产品和工艺特性要求或多或少比表示出来的标准严格是合理的。上面的图表可以给工程师一些关于制药水质选择的总体上的指导。应当向质量保证部门的专家更深的探讨关于这个关键的制药水选择的建议。

一旦基于用途的水质量的要求定下来了。表格便会辨别出工厂制药用水的各种类型的一般的设计选择。成分的顺序和实际安装的设备在这个行业中有很大的不同。主要的评估这些选择的标准有：

有水标准的适合质量要求（就是它必须适用于工艺和产品） 生产的水在成分和质量上稳定统一 监控主要的性能指标以保证达到标准 表3-1典型的制药工艺用水类型 ｄｏｕｂｌｅ ｐａｓｓ反渗透水 W DI水 wW C

反渗透/DI水 反渗透/DI/超滤水 超滤水 _FS 蒸馏水 79 3.2.1成本

决定了制药/药疗设备水生产的经济事情很复杂。成本是可以预算的， 但是由于操作的范围、系统设计、实际使用等会使成本有变动。制药用水的所有操作成本是输入水的成本和预处理的成本（例如；介质过滤、碳过滤、软化和化学添加）和最终处理（例如：主要去离子和磨光）

其他重要的成本应当预先验证，进行质量保证和质量检查，还有废物处理和排污水。另外，受法规限制的企业必须考虑不合规的成本和水系统故障。地方水是1到3美元每千加仑美国之外的价格有更大的变数。输入（地表或地下）水的质量、生产技术、相关联的资金成本和产品用水标准都是用来决定制药水系统的纯现价。选择的制药水系统选项一般是基于输入水溶解的固体和硬度、有机物和胶质含量，还有可预计的水系统设施成本（酸度、腐蚀性、盐度、功率和水源）。还应该考虑维护要求和可利用的资源。

尽管不管是生产药典水（USP纯化水）还是非药典制药工艺用水的水处理系统的系统操作成本都有很大的不同，每个这样不同种类工艺的水的纯现价是很相似的。唯一的例外是DI工艺的水是用non-regenerable ｍｉｘｅｄ ｂｅｄ ｂｏｔｔｌｅ系统，典型的ｏｆｆ ｓｉｔｅ 再生。然而，基于膜技术的系统也能够减少较少的成本，并生产出制药用水最低的纯现价。纯现价分析经常是基于水系统资金成本和五年系统操作成本。五年的时间对与允许操作成本作为一个重要的因素来说是足够长的，但是对于操作成本回报相对于资金支出增加的合理性分析来说很短。

成本节约的机会不仅仅在水的质量和生产方法上可以找出，还可以在其它方面找出。预处理和处理后的废水经常用于各式各样的用途比如草坪灌溉、加湿、锅炉用水等等。本指南的每一章也基于设计标准对成本节约提出建议和对独立的操作和系统提供的节约方法。 ３.３ 系统计划

高纯度水和水流是用的最广泛的，也经常是制药设施中最贵的原材料或设备。不合适的水流或水系统大小和选择，如果是小了会限制或甚至会停止生产；或如果是大了回损害再生质量和增加资金成本。然而，系统大小不是设计的刚开始要考虑的问题。水质要求和用途的适当定义能节约构建和操作成本。

图表３－２表示出设计者在计划一个制药水系统所面对的系统分界、限制和约束问题的一个图解表示法。开始的系统计划显示了主要的分界建立起设计标准的基础。这些主要的系统分界是水质量、用水时的标准和系统标准。

在计划的开始，需要建立每个分界的限制。箭头环绕每个分界代表限制，这些限制建立起更加具体的操作战略和范围。当将这些限制做成文件的形式时，设计者应该经常指示可以接受的范围，而不是一个特定的价值或位置。这些使最终计划可以更灵活些和设计决策更详

细。

特定限制的现实性有时会促使形成特定的战略。只要决策导致的结果是在系统分界县以内的，这是完全可以接受的。一个例子是一个设备用水的标准是有微生物控制的非药典用水，然而这个设备碰巧是附近的过大的注射水系统，因此设计者决定为用水点提供注射用水。在例子中，形容水质的文件应该注明产品需要的水质和为什么改用注射用水。

这个部分的主要要强调的是概述一个计划方法，这个计划以以选择水质开始，提供它们自己的约束和限制。然后使用点的标准建立起来，接着开始系统计划的实践。这些连续的步骤经常作为设计工艺反复的信息重复的进行，然后确定关于整个系统界限的进一步标准。 图表３－２制药水系统计划 Pv ３.３.１建立水质量系统

评估水系统的第一步是选择特定产品和工艺操作所要求的水质。选择主要是基于用水产品的剂量和形式、微生物和化学纯度标准。选择必须考虑对质量控制、安装操作成本、维护和实用性有影响潜在的因素。

见３－２部分通过制定决策图表建立可能的水质量要求。在水质量系统指定给每个用水点时做记录，指出每个决定的基础是什么。从支持文件中找出简单的注解，这对接下来阶段上的的计划工艺有用。系统设计约束可能会提供挑战水质量或其他标准的动机，特别是当这些能被证明这些改变不会影响产品质量或生产控制时。

这些资料可以用多种方法来组织。但是一个制作的很好的电子数据表能将计划工艺简单化，为将来的详细的设计活动提供清晰的决策过程。表３－１展示了一个描述用水点水流动和系统的需求的电子数据表。流速主要是用于按大小排列lines，然而每天使用量导致储藏和生产决定。假设不是所有的任务都在同一天或是同时，.多样性因素是制定出预期用法的一种方法。这个表格显示实地清洗（CIP）系统和停止清洗系统很有可能同天使用，但绝不会同时使用。因此，在设计流速量显示，只有高的流速是和循环线大小相关。需求流量最后是用于分支线排列大小。

一旦位置和质量确定下来了，各种数据就可以在需求分析柱状图中画出来了。这些可以借助电脑做，用仿真软件或对大一点的系统用电子数据表软件，或是对小点的系统可以手工画。这时基本的流动工艺图表也可以提供水质、地点和用水点的数据的很好的图示。 3.3.3建立系统标准

柱状图分析有利于确定整个系统最高需求、平均需求、最高需求时间段和它们的流动率之间的关系。下面的图表3-4显示了用图表3-3的24小时需求概图来假设的储存槽概图。 没有最小水量的“RULE-of-thumb”，或者是最优水量的去开启Ａ ｓｔｉｌｌ。然而，这些图为想象的各种难关来模拟故障恢复时间、未来的增加或减少容量力和分析允许设计一个合适的大小的水生产、储存和分流系统的因素提供了工具。

有多少可用于消毒的时间？多余的产品有没有允许的足够的时间来灭菌？ 图表３－４储存槽水量图