ISPE国际制药工程协会制药工程指南（水系统）

附录中，在本指南也有

纯化水系统需要经常的消毒和微生物监控来确保水在用时适当的微生物质量

注意：“要强调的是处置界限不是指所有生产成分用到水的情况都包括在内。因此，生产厂商有义务在特别的生产情况上补充总说明的方针。”[USP24，2163页]。当设计一个制药或医学仪器时，对设计者来说很重要的一点是要于生产商的技术专家咨询要达到一个什么样的纯化水平。

2.2.4 美国药典测试和仪表要求 UlLF 三个阶段的电导率测试

第一个阶段，测量方法：在嵌入法或刮取法取样，测量电导率以及操作时水温 4\1 x 验收准则：用最近改版美国药典第一阶段的表格来确定电导率限制 第二阶段

测量方法：，重新测试第一阶段GRAB取样至少100ml测电导率，要在用力混合和温度正常化到25度之后

测量方法：当五分钟以上变化不超过0.1个单位，测量电导率。当少于2.1个单位，水就达标了 第三阶段

测量方法：如果第二阶段测试没达标，在保持水温的五分钟内重新测试样品。每100ml加0.3ml饱和的钾氯化物溶液，测量PH值精确到0.1PH单位 M MP

嵌入测量表的位置：必须反映所用水的质量。很多请况下，在分水循环线上最适当的位置是在最后一个阀门之后，在储水箱的水回连接循环线之前

仪表类型：上述过程是基于用（17？）。用于控制美国药典制药用水的电导率读取必须是无温度补偿测量法

2.2.5 总有机碳和总有机碳的控制要求

碳作为一个在高度纯化水中的有机分子，总有机碳是一个间接的方法。美国药典将美国药典22“可氧化的物质”湿法测试变为嵌入法（？）总有机碳测试。基于研究结果和对行业中制药用水系统的广泛调查，美国药典将限制线定为0.5ppm或0.5ppb。 测量总有机碳的可用系统

从用手从水系统上取的（slipstream）滑流和（grabｓａｍｐｌｅｓ）刮取样品的 自动离线样品传入系统可以用来加工大量的（ｇｒａｐ）样品。美国药典没有禁止使用可以

接受的技术，但是对以下仪表所使用的方法有限制，这些仪表能够完全氧化有机分子成为二氧化碳，测量二氧化碳的水平作为的水平，区分非有机碳和氧化的有机分子产生的二氧化碳的水平，维护一个设备每公升０.０５ｍｇ的侦测限制或更低点，周期性的证明设备的“适宜性”。

应当有用于解决范围以峰电位的模式。这些模式应当能够处理短时间峰电位，这些峰电位在连续的可以接受的数据后出现，其后出现的相似的可以接受的数据，特别是在线上的应

用。如果这个峰电位前面和后面是一系列可以接受的数据，这些模式应当列出潜在的原因和不用调查允许接受峰电位。

如果用了在线批取样系统把取样分析时间延长到３０或６０分钟而不是用短点的分析时间段，不能解释的峰电位可能会减少。这个技术在更长的时间里测量更多的样品，允许记录结果是基于统计学原理分析延长了的长时间段里的数据。 表格２－１比较在线和离线的总有机碳监控 T

特点，在线：监控应当包括安装警报和不符合标准方面可以设计解决。应该有方便的方法来实施ＬＩＭＩＴ ＲＥＳＰＯＮＳＥ和适宜性测试。

离线：实验室仪器应该能得到有力的氧化程度结果，还应该包括自动离线流入取样系统。可以处理大量的ＧＲＡＢ样品。

安装成本：在线：基于上述特点和一个安装单元要用中等成本的。如果安装了多样单元就可以用高成本的安装。

离线：基于上述特点要用高成本的。

操作成本：在线：高到低决定于仪器的适用能力，限制回应测试和仪器安装的数量

离线：成本高

建议的测试频度：在线：每天4到48 次，建议的频度是基于特定的系统要求的倾向 或是偏离标准及其接下来的调查的顾虑。 离线：每shift一次

适用性和限制response测试的频度：在线：基于历史文件 离线：每shift一次

2.2.6 美国药典23 的微生物和内毒素的测试

微生物污染和内毒素测试是在水系统中一般是在要用的时候取样。美国药典24 在此没有做改变

2.2.7美国药典23 PH值的测试

测试水是否符合USP24的PH值限制是属于第三阶段的离线电导率测试。（PH值必须确定在5到7的范围之内）测试可能用的是校正的离线测量仪。校正应该用已经知道PH值的溶液中进行，PH值的范围是5到7。校正频度应该确保能维持准确性。以此作为生产商参考测试方法和频度的具体建议。

2.2.8监控仪器的故障在做关于验证的类型、位置和范围的决定时不应该排除。因为这种漂离于可接受的限度之外的现象必须做调查，在线安装应该有一个校正的仪器作为补充。验证应该包括离线模式的操作作为补充或在线仪器的替换。离线实验室测试也应当包括对后援仪器的维护校正，以防在线仪器的故障。 2.3制药水质量的标准 2.3.1 水质量的要求

在任何制药工艺步骤中供应的水的质量必须与最终产品要求的水的质量一致。达到美国药典中两种水的质量等级的水可能质量等级还是不够。纯化水和注射用水的等级只是最低标

准。需不需要一个更加严格的标准取决于产品的用途和产品的生产工艺。基于最终产品要求的质量来建立起水质量标准的逻辑是生产商的责任。 制药用水可以分类为：

制剂形式的生产工艺中的一种药剂成分 原料药工艺中的成分 设备的清洗

用于制剂成分的水必须是USP公论中的水，必须使产出的水持续的符合标准。所有关键工艺的参数需要控制证明，这些参数会影响最终药品的特性。USP注射用水是要用于非肠胃药的生产，有些是眼药有些是吸入药。

USP纯化水和注射用水药典制药用水的公论规定了用于生产、加工或是制药活动的程序的水的基准要求。

由于有些申请没有药典用水的要求，生产商可能会建立起同等于USP注射用水或纯化水质量标准，这取决于特定的申请。

在生产原料药中用于药（不包括无菌药）的成分的水，或者是用于清洗的溶剂或漂清周期的水的标准必须由生产商决定。在有些例子中“饮用水”可能可以被接受，或对特定的化学品或微生物或内毒素在水中的含量的质量标准可能会建立，还有可能是用一种药典水。标准应该是基于最终药品污染的可能性。任何关于水的用途的决定必须经过质量保证部门的同意。

如果有适当的理由，非药典水（包括“饮用水”）可能用于所有的制药操作，包括生产设备的清洗/清洁还有漂洗、实验室用水和生产成分或原料药成分。药典用水无论如何必须（作为成分）用于准备药典制剂形式。在药典和非药典水之间，生产商必须根据FDA的“高度纯化水系统检查指南”建立合适微生物质量标准。应当从产品的用途、产品的性质和产品对用者可能的伤害来评估微生物在非无菌药品中的影响。生产商应当联系使用的的制药用水的类型建立起适当的微生物警报装置和微生物含量水平的反应系统。这些含量水平必须基于工艺要求和出现问题的系统的历史记录。美国药典规定反应的含量水平一般来说可以接受的标准是“饮用水”500CFU/ml，纯化水100CFU/ml，注射用水10CFU/100ml，根据它的用途可能会更加严格。微生物系统设计需要考虑的事项后面将讨论（见第八章）。

使用者需要考虑制药水中的微生物是否会影响产品的保存和产品的稳定性，或者是否水会有致病细菌或内毒素来污染产品。适合于生产的产品的需要的明确的微生物含量目标和标准必须固定下来。一个水系统必须达到这些目标，必须用文件的形式建立/实施一个监控方案使其能持续稳定的达到标准。

参与水系统设计的工程师必须清楚输送到用水点的水中化学和微生物的特性。 制药水或水流的最后质量是由生产工艺和最终产品，输入水的质量，预处理和最终处理的子系统，储存和分发系统的设计、操作者和维护程序决定的。应该挑出一些质量保证部门的专家来更加详细说明的这个重要部分。

2.4

重要的工艺参数

至于化学纯度、质量特性在每个关键工艺步骤之中或之后都可以监控，这项操作的正确性能就可以直接确认了。由于微生物含量不能实时直接监控控制微生物增长所依赖的参数被认为是非常重要的，比如温度、UV密度、臭氧浓度、循环率、消毒程序和正压等等。

组成了重要的特征。关键的仪器是测量重要特性或参数的仪器。 2.5符合现行GMP问题

满足法规的想法首先是建立合适的标准，用有效的适合的方法去证明和记录这些标准是可以满足法规的。有些问题例如安装质量、取样和测试程序、操作和维护程序、做记录等等通常比选择的特定的技术来纯化和分发水还要重要。

使微生物问题恶化的基本情况通常包括系统设计情况比如：停滞情况、低流动率区域、低水质的流入水等等。

缓和这些问题的方法包括： 持续的遄流 上升或降低温度

平整干净的表面减少细菌的滋生. 经常的排水FLUSHING或消毒 FLOODED DISTRIBUTION LOOP（22） 合适的设计、安装和维护系统

当化学质量的控制重要时，制药水系统的主要难度在于保持微生物含量。这个行业和法规团体认识到在65摄氏度到80摄氏度维护持续的再循环系统在防止微生物增长上是非常有效的。蒸馏法有很长和很好历史文件记录的成功，但是没必要是唯一能生产内毒素含量达标的技术。反渗透法是除此以外唯一被USP承认可以作为注射用水的生产技术。超滤法被成功的用于生产有严格内毒素控制的达到注射用水特性的水，但是这个方法法规上是不能用于生产药典级的注射用水。

每个制药水流和水处理系统必须从总体上看，因为设计和作用参数会影响系统内的任何单元的操作，从而影响整个系统。确认输入系统的水质参数和生产出来的水和水流质量参数是很有用的。应该通过连续的每一步提高水质。不一定提高一个质量特性（如电导率、微粒含量或颜色）经常就会提高另一个的质量特性（如微生物数量） 2.5

设计范围对操作范围

本指南认识到设计范围和操作范围间的区别和这个区别对验证和设备系统操作的影响。这些标准是这样定义： 见图表2-1 `

设计范围：确定的范围或精确的控制变数，设计者用于决定一个工程水系统需要的性能的基础。