药物制剂工作的认识

适。同一给药途径，如果选用不同剂型，其作用亦会有很大的不同，硝酸甘油口腔速崩片在接触唾液10秒内崩解吸收，作用更迅速，舌下片则需要约2分钟的时间才能发挥作用，普通片吸收慢，不适于作急救用药。

药物制剂的设计应增强药物治疗的有效性，至少不能减弱药物的效果。增强药物的治疗作用可从药物本身特点或治疗目的出发，采用制剂的手段克服其弱点，充分发挥其作用。如对于在水中难溶的药物制备口服制剂时，可采用处方中加入增/助溶剂、制成固体分散体、微粉化、制成乳剂或微乳剂等方法增加其溶解度和溶解速度，促进吸收，提高其生物利用度。

3．可控性和均一性 药品的质量是决定其有效性与安全性的重要保证，因此制剂设计必须做到质量可控，这是药物制剂在审批的基本要求之一。按已建立的工艺技术制备的合格制剂，应完全符合质量标准的要求。均一性指的是质量的稳定性，即不同批次生产的制剂均应达到质量标准的要求，不应有大的变异。

4．稳定性 稳定性也是有效性和安全性的保证。药物的不稳定性可能导致药物含量降低，产生有毒副作用的物质，液体制剂产生沉淀、分层等，固体制剂发生形变、破裂等现象，有时还会发生霉变、染菌等问题。出现上述问题时，可采用调整处方，优化制备工艺，或改变包装等方法来解决。在处方组方时，不可选择有处方配伍禁忌或在制备过程中对药物稳定性有影响的工艺，另外还要考察制剂在贮藏和使用期间的稳定性。

5．顺应性 顺应性指病人或医护人员对所用药物的接受程度，包括制剂的使用方法、外观、大小、形状、色泽、嗅味等多个方面。难以为病人所接受的给药方式或剂型，不利于治疗。处方中含有刺激性成分，注射时有强烈疼痛感的注射剂长期应用是难以接受的；体积庞大的口服固体制剂对于老人、儿童及有吞咽困难的病人是不利的。

此外，制剂设计、生产时还应考虑降低成本，简化制备工艺。

知识拓展 药剂学及其分支学科

药剂学(pharmaceutics)是研究药物制剂的基本理论、处方设计、制备工艺、质量控制和合理使用等内容的综合性应用技术科学。电子、生命、材料、信息等科学领域的快速发展推动了药剂学的进步，形成了工业药剂学、物理药剂学、药用高分子材料学、生物药剂学、药物动力学等分支学科，这些学科的出现和不断完善对于药剂学的发展具有重大影响。

工业药剂学(Industrial Pharmaceutics)是研究剂型及制剂生产的基本理论、工艺技术、生产设备和质量管理，吸收融合了材料科学、机械科学、粉体工程学、化学工程学的理论和实践，以便为临床提供安全、有效、稳定和便于使用的优质产品。

物理药剂学(Physical Pharmaceutics)是运用物理化学原理、方法和手段，研究药剂学中有关剂型、制剂的处方设计、制备工艺、质量控制等内容的边缘学科。药物制剂的处方工作、稳定性、贮存等都以物理化学原理为指导。

药用高分子材料学（Polymers in Pharmaceutics）主要介绍药物制剂中常用的合成和天然高分子材料的结构、物理化学特征以及其功能与应用，各种药用高分子材料对创造新剂型和提高制剂质量具有极其重要作用。

生物药剂学(Biopharmaceutics)是研究药物在体内吸收、分布、代谢与排泄的机制及过程，阐明药物因素、剂型因素和生理因素与药效之间关系的边缘学科。对剂型和制剂处方以及制备工艺等进行合理设计，提高制剂产品的生物利用度，

强调了药物剂型与药物制剂的生物学意义以及以人为本的原则。

药物动力学(Pharmacokinetics)是研究药物的吸收、分布、代谢与排泄的体内经时过程以及与药效之间关系的学科，为指导制剂设计、剂型改革、安全合理用药等提供量化指标。

临床药剂学(Clinical Pharmaceutics)亦称临床药学，是以患者为对象，研究合理、有效、安全用药等。其主要内容包括：提供特定患者所需药品的情报（药效、毒性等）；药物制剂和处方的临床研究和评价；药物剂量的临床监控；药物配伍变化及相互作用的研究等。

二、新药制剂的申报

药品注册是指依照法定程序，对拟上市销售的药品的安全性、有效性、质量可控性等进行系统评价，并作出是否同意进行药物临床研究、生产药品或者进口药品而决定的审批过程，包括对变更药品批准证明文件的申请及其附件中声明内容的审批。

（一）药品注册申请

药品注册申请包括新药申请、已有国家标准药品的申请和进口药品申请及其补充申请。境内申请人按照新药申请、已有国家标准药品的申请办理，境外申请人按照进口药品申请办理。新药申请，是指未曾在中国境内上市销售药品的注册申请。已上市药品改变剂型、改变给药途径的，按照新药管理。已有国家标准药品的申请，是指在国内已经生产由国家药品监督管理局颁布的标准药品注册申请。进口药品申请，是指在境外生产的药品在中国上市销售的注册申请。补充申请，是指新药申请、已有国家标准药品的申请或者进口药品申请经批准后，改变、增加或取消原批准事项或内容的注册申请。审批过程中的药品注册申请、已批准的临床研究申请需进行相应变更的，以及新药技术转让、进口药品分包装、药品试行标准转正，按补充申请办理。

为保证药品的安全、有效和质量可控，规范药品注册行为，国家药品监督管理局自2002年12月1日起，施行《药品注册管理办法》（试行）。适用于在中华人民共和国境内从事药物研制和临床研究，申请药物临床研究、药品生产或者进口，以及进行相关的药品注册检验、监督管理。国家药品监督管理局主管全国药品注册管理工作，负责对药品的临床研究、药品生产和进口的审批。省、自治区、直辖市药品监督管理局受国家药品监督管理局的委托，对药品注册申报资料的完整性、规范性和真实性进行审核。申请药品注册，申请人应当向所在地省、自治区、直辖市药品监督管理局提出，并报送有关资料和药物实样。

（二）新药制剂的申报

在新药制剂的研究与申报中，每类新药及其制剂上报审批材料要求的项目多寡不一，申报新制剂的四个主要内容为：处方工艺、辅料等、稳定性试验、溶出度试验和生物利用度试验。原料、辅料是构成制剂的基础物料，原料的纯度、晶型、粒度、溶出度和辅料的来源、纯度、高分子辅料的聚合度、分子量、溶解度、水溶液的粘度等与制剂的质量紧密相关。稳定性试验则是保证制剂体外的稳定性。溶出度是指按照药典规定的方法在一定时间内药物从固体制剂溶入介质中的累计百分率，与生物利用度紧密相关，其目的是保证制剂的有效性。不同剂型、制剂、药物原料、辅料、处方组成以及生产工艺都可能改变释药规律，药物释放的快慢和持续时间的长短，均将影响药物的吸收及药效的发挥，各种速效、长效制剂有时可以通过控制剂型中药物的溶出速度以获得预期的药效。所有这些都必

需有优良的处方和工艺为基础，才能获得满意的结果。所以新制剂的申报要求是严格的，必需以科学的态度、严谨的作风、实事求是的精神认真对待。

三、药品生产的质量管理

药品生产是将原料加工制备成能供医疗应用的形式的过程。一般制剂生产的工作过程如下：

接受生产的指令，确定制剂生产的工作任务→制定生产方案（处方、工艺、制法）→实施生产→质量检查→包装、贮存。

因为，药品是指用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生理机能，并规定有适应症或者功能主治、用法用量的物质。药品是关系人民生命安危的特殊商品，具有一般商品所没有的特性，就是质量的极其重要性。质量好的药品，可以治病救人，劣质的药品，轻则贻误病情，重则危及生命。药品生产岗位必须对所生产的药品质量负责，从质量保证角度对生产的各个方面全面监控并贯彻始终，防止事故的发生，防止交叉污染和混淆，尽一切可能将药品缺陷及差错消灭在制造完成之前，从而确保能出合格药品的长期稳定的生产。国家通过药品标准和有关法律、法规对药品质量进行严格控制，以保证公众用药的安全性和有效性。

（一）药典与药品标准

药品标准是国家对药品的质量、规格和检验方法所作的技术规定。药品标准是保证药品质量，进行药品生产、经营、使用、管理及监督检验的法定依据。药品的国家标准是指《中华人民共和国药典》和国家食品药品监督管理局（State Food and Drug Administration, SFDA）颁布的药品标准。

药典(Pharmacopoeia)是一个国家记载药品标准、规格的法典，一般由国家药典委员会组织编纂、出版，并由政府颁布、执行，具有法律约束力。药典收载的品种是那些疗效确切、副作用小、质量稳定的常用药品及其制剂，并明确规定了这些品种的质量标准，例如：含量、熔点、鉴别、杂质的含量限度以及试验方法和所用试剂等；在制剂通则中还规定各种剂型的有关标准、检查方法等。

据不完全统计，世界上已有近40个国家编制了国家药典，这些药典无疑对世界医药科技交流和国际医药贸易具有极大的促进作用。例如，美国药典《The United States Pharmacopoeia》简称USP；英国药典《British Pharmacopoeia》简称BP；日本药局方《Pharmacopoeia of Japan》简称JP；国际药典《Pharmacopoeia Internationalis》简称Ph．Int．是世界卫生组织（WHO）为了统一世界各国药品的质量标准和质量控制的方法而编纂的，但它对各国无法律约束力，仅作为各国编纂药典时的参考标准。

不同时代的药典代表着当时医药科技的发展与进步，一个国家的药典反映这个国家的药品生产、医疗和科学技术的水平。由于医药科技水平的不断提高，新的药物和新的制剂不断被开发出来，对药物及制剂的质量要求也更加严格，药品的检验方法也在不断更新，因此各国的药典经常需要修订。在新版药典中，不仅增加新的品种，而且增设一些新的检验项目或方法，同时对有问题的药品进行删除。在新版药典出版前，往往由国家药典委员会编辑出版增补本，以利于新药和新制剂在临床的应用，这种增补本与药典具有相同的法律效力。显然，药典在保证人民用药安全有效，促进药物研究和生产上起到重要作用。

《中国药典》是国家为保证药品质量可控、确保人民用药安全有效而依法制定的药品法典，是药品研制、生产、经营、使用和管理都必须严格遵守的法定依

据，是国家药品标准体系的核心，是开展国际交流与合作的重要内容。2010年版《中国药典》是新中国成立60年来组织编制的第九版药典，分为三部。一部为中药，二部为化学药，三部为生物制品。其收载品种4600余种，其中新增1300余种，基本覆盖国家基本药物目录品种和国家医疗保险目录品种。2010年版《中国药典》的颁布实施，必将在我国全面提高药品质量过程中起到积极而重要的作用，并将进一步扩大和提升我国药典在国际上的积极影响。

知识链接 2010年版《中国药典》的主要特点

2010年版《中国药典》对药品安全性得到进一步保障。除在附录中加强安全性检查总体要求外，在品种正文标准中也大幅度增加或完善安全性检查项目，进一步提高对高风险品种的标准要求，进一步加强对重金属或有害元素、杂质、残留溶剂等的控制，并规定眼用制剂按无菌制剂要求，明确用于烧伤或严重创伤的外用剂型均按无菌要求。新版药典的附录和凡例等通用性、基础性技术规定与要求，对药典以外的所有上市药品都有直接的作用和影响力。在有效性和质量可控性方面，除新增和修订相关的检查方法和指导原则外，在品种正文标准中增加或完善有效性检查项目，含量测定采用了专属性更强的检查方法，增加溶出度、含量均匀度等检查项目。增加了化学药注射剂安全性检查法应用指导原则；将渗透压摩尔浓度检查作为注射剂的必检项目；对中药注射剂品种全部增加了重金属和有害元素限度标准；此外对于其他注射剂品种的标准也不同程度地增加了对产品安全性、有效性及质量可控性等方面的质控要求，这些措施对于解决注射剂、特别是中药注射剂的安全性问题必将起到积极的作用。

新版药典收载的中药材、中药饮片、中成药和中药提取物标准的整体水平全面提升。大幅增加符合中药特点的专属性鉴定，不再使用颜色或沉淀的化学反应和光谱鉴别方法。所有的药材和饮片及含生药粉的中成药，都增加了专属性很强的横切面或粉末显微鉴别；除矿物药外，均有专属性强的薄层鉴别方法。

新版药典扩大了现代分析技术的收载和应用。如新增离子色谱法、核磁共振波谱法、拉曼光谱法指导原则等。中药品种中采用了液相色谱/质谱联用、DNA分子鉴定、薄层-生物自显影技术等方法，以提高分析灵敏度和专属性，解决常规分析方法无法解决的问题。新增药品微生物检验替代方法验证指导原则、微生物限度检查法应用指导原则、药品微生物实验室规范指导原则等。

药典一部根据中医药理论和中药成分复杂的特点，建立能反映中药整体特性的方法，将色谱指纹图谱技术应用到药品标准中，以反映中药内在质量的整体变化情况，保证质量的稳定均一。二部化学药品中采用了分离效能更高的离子色谱法和毛细管电泳法；红外光谱在原料药和制剂鉴别中的应用进一步扩大；总有机碳测定法和电导率测定法被用于纯化水、注射用水等标准中；气相色谱技术被广泛用于检查残留溶剂等。三部生物制品逐步采用体外方法替代动物试验用于生物制品活性/效价测定，采用灵敏度更高的病毒灭活验证方法等。

（二）药品生产质量管理规范

药品生产是一个十分复杂的过程，涉及从原料进厂到成品制造、出厂等许多环节和管理，任何一个环节疏忽，都有可能导致药品质量的不合格。保证药品质量，必须在药品生产全过程进行控制和管理。生产过程管理包括生产标准文件管理、生产过程技术管理和批号管理，主要标准文件有生产工艺规程、岗位操作法和标准操作规程（SOP）等，必须按《药品生产质量管理规范》（GMP）规定的