药品GMP检查培训教材-原料药 - 图文

无菌原料药的精制、干燥、包装工艺流程及环境区域划分示意图如图四所示。无菌原料药生产环境与非最终灭菌产品的要求完全一样。国际上一般认可的标准是，其产品直接暴露区域为百级背景下的局部百级（Ｂ级下的Ａ级），而且均要求动态测试。由于我国的制药工业水平较低，我国尚不能要求国内企业实施国际标准，这最终导致了万级无菌及万级非无菌的概念。虽然国内企业目前达不到国际标准的要求，但必须强调无菌操作的特殊防污染措施，必须有相应的硬件条件来保证。因而无菌原料药车间设计时必须划分为无菌万级区域及非无菌万级区域。无菌万级区域设计应尽可能小，各功能间可合并为一个无菌区域（一间），并且应设置无菌更衣室和相应的物品、工具等双扉灭菌设施。非无菌万级区域的设计要求可与非无菌原料药车间一样，只是洁净级别为一万级。

一般原料药生产企业同时生产多种药品，为防止污染和交叉污染，对一些特殊品种如青霉素类、强致敏性药物、某些甾体、生物碱、高活性、有毒、有害的药物应分别在独立厂房或独立空气处理系统的密闭区域中，使用专用设备进行生产。

当中间产品或原料药的质量标准中有微生物限度控制项目时，原料药厂房、设施的设计应当限制产品暴露于有害微生物污染之下。

易燃、易爆、有毒、有害物质的生产和储存的厂房设施应符合国家的有关规定。使用有机溶剂或在生产中产生大量有害气体的原料药精制、干燥工序，在确保净化的同时要考虑防爆、防毒的有效措施，这种情况下，这些区域应保持相对负压，回风不易循环使用。原料药精、干、包区域的废气、废液的排放要有防止倒灌的措施。

无菌原料药的生产厂房要考虑设置合理的消毒灭菌设施，无菌生产工序的设施设备应能尽可能地避免人员直接接触药品的操作。与无菌制剂生产相比，无菌原料药的生产过程中有更多的暴露环节，无菌风险更大。特别要注意离心、干燥、打粉等设施设备的消毒灭菌效果和人工转移产品时的防污染措施。

质检实验室区域通常应与生产区分开。有些实验室区域，特别是用于中间控制的实验室，只要生产工艺操作对实验室检测的准确性无不利影响，且实验室及其操作对生产过程、中间产品或原料药也无不利影响，可以设在生产区内。

非无菌原料药精制工艺用水应至少符合纯化水的质量标准。无菌原料药精制工艺用水应至少符合注射用水的质量标准。 原料药厂房设施的检查重点

检查员在检查原料药厂房设施时，应着重检查防止污染的设施是否合适和到位； 原料药的精制、干燥、包装工序的洁净级别是否符合要求；

一些特殊品种如青霉素类、强致敏性药物、某些甾体、生物碱、高活性、有毒、有害的药物是否分别在独立厂房或独立空气处理系统的密闭区域中，使用专用设备进行生产；

使用有机溶剂或在生产中产生大量有害气体的原料药精制、干燥工序，在确保净化的同时是否考虑防爆、防毒的有效措施，这种情况下，这些区域是否保持相对负压，回风不循环使用。原料药精、干、包区域的废气、废液的排放是否有防止倒灌的措施。

对于无菌原料药还应检查：

1、无菌区域和非无菌区域是否严格分开；

2、无菌区域和非无菌区域空调系统是否独立；无菌区域空调系统是否设置熏蒸消毒设施；

3、无菌区域和非无菌区域之间的传递窗是否带层流；物料进出是否采取单向； 4、纯化水和注射用水贮罐及输水管道是否易于清洗消毒；纯化水管道中是否有盲管；UV消毒器是否有记录时间;相关检测指标是否设置警戒限和行动限;注射用水温度

控制是否符合要求；纯化水和注射用水管道是否相通；

5、压缩空气和氮气系统是否定期检测；终端过滤器是否定期做完整性试验和定期更换；

6、是否有报警装置以避免传递窗、灭菌柜在无菌区域和非无菌区域两侧的门同时打开；

7、传送带是否在万级区域之间穿过；

8、产品和组分直接暴露的区域是否有100级层流保护或密闭保护； 9、无菌操作区是否设置水池和地漏；

10、更衣室和物料缓冲间是否设连锁装置或报警装置； 11、除菌过滤器是否使用2只过滤器串联。

粗品或活性炭 溶剂 浓缩液

过滤 结晶 分离 干燥 过筛 包装桶 混粉 清洁 包装 贮存 清理 入库 内 包 图例 300 000级区

图三 非无菌原料药的精制、干燥、包装工艺流程及环境区域划分示意图

冻干粗品 浓缩液 无菌过滤 无菌过滤 玻瓶定量灌装* 注入托盘* 喷雾干燥成干燥 冻结真空干燥* 半压塞* 粉碎过筛 粉碎* 冻结真空干燥* * 装瓶 过筛* 胶塞全压塞* 压盖 100 000级区 10 000 级区 * 局部100级 图四 无菌原料药的精制、干燥、包装工艺流程及环境区域划分示意 抗生素活性炭 溶剂 玻瓶或铝瓶塞 纯化水 注射用水 过滤 清洗 粗洗 过滤 过滤 结晶 分离 精洗 干燥 干燥灭菌 过筛* 冷却 混粉* 装瓶* 贴签 标签 装箱 纸箱 入库