3 立题目的与依据

化学药品6类 己酮可可碱缓释片 No.3

目前普遍认为内耳供血障碍是突发性聋的主要病因，患者的听力损失程度与耳蜗血流速度、血流量和血管横截面积有关。内耳的血液供应来自迷路动脉，内耳毛细胞生理活动耗氧量较高，对缺氧耐受差，血压或循环二氧化碳分压下降都可能引起耳蜗外淋巴氧张力减小，从而降低内耳供氧量，因此各种原因引起的耳蜗微循环功能障碍都可以造成听觉器官功能损害，引起听力下降。其次，使用改善循环功能的药物能够促进患者听力恢复，也间接证明了循环功能障碍可能是突发性聋的发病机制。血压过高或过低，贫血，胞动脉硬化或供血不足等，造成听中枢、听神经以及听觉器官末梢缺血缺氧而发生的耳鸣，高血脂、高血糖、高血黏度、血管硬化等几乎都会影响内耳的血液供应，进而引起听力下降。内耳的血管管径极细，没有侧支循环。冠心病伴有听力减退的人，耳聋往往早于冠心病症状之前出现。

视网膜动脉阻塞是指视网膜中央动脉或其分支阻塞。视网膜中央血管为终末血管，一旦阻塞，可引起视网膜组织缺血，视力下降，是眼科致盲的急诊之一。此病多发生在伴有心血管疾病的老年人。发病者常有偏头痛、凝血功能障碍、炎症或感染性疾病、口服避孕药或外伤等诱因。导致视网膜血管发生阻塞的直接原因主要为血管栓子、血管痉挛、血管壁的改变和血栓形成，以及眼压或眶压增高、眶内肿物使血管受压等。 3、预防及治疗

上述疾病总的来说是由于血液循环障碍造成的，因此临床治疗可选用改善血液微循环的药物如抗血小板聚集药物、扩溶药物、抗凝药物、扩血管药物及活血化瘀中药。

己酮可可碱可以改善红细胞的变形能力，降低纤维蛋白的浓度，抑制血小板聚集，从而改善缺血组织的微循环，但对中枢神经系统无刺激作用。己酮可可碱可以降低中性粒细胞(PMN)的粘附聚集能力，抑制PMN的膜补体c3受体的表达，增加PMN及单核细胞的变形能力，抑制白介素1(IL一1)、白介素12和细胞粘附分子等的表达，减少粒细胞氧自由基生成，减少后者造成的粒细胞凋亡。它还可以降低肿瘤坏死因子(TNFa)的转录水平。但它对肺泡巨噬细胞(AM)和血单核细胞有不同的影响，前者只有TNFa被抑制，而后者的粒-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)也被抑制，因此，使用己酮可可碱时必须考虑它对GN-CSF的不良

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影响。

己酮可可碱能增加细胞膜的三磷酸腺苷量而改善细胞膜的变形能力，制止微血管收缩和红细胞、血小板聚集，抑制过氧化物释放和血小板活化因子激发，刺激组织纤维蛋白酶原活化因子释放，提高血浆酶和抗凝血酶Ⅲ的水平，从而能降低血液粘滞度，抗凝、促纤溶、扩血管。

己酮可可碱通过抑制细胞磷酸二酯酶，减少c-AMP水解为5r-磷酸腺苷，使胞内cAMP升高，引起细胞发生相应的变化:抑制AM的ca2＋内流，降低内皮细胞表面黏附性，阻止肌蛋白收缩，防止细胞间隙连接变窄，降低血管通透性，增加心肌细胞收缩力和精子糖酵解。

己酮可可碱可改善组织细胞功能恢复下降的细胞功能，改善组织供氧、供血。其舒张血管和增加微循环血流的机制为: (1)血管平滑肌内cAMP增加；

(2)内皮细胞释放前列腺素，TNFa分泌减少；

(3)血管平滑肌松弛和全身血黏度下降，改善小动脉血管，从而保持或提高内脏器官的渗透性，预防和阻止多器官功能衰竭和菌血症的恶化。

己酮可可碱抑制TNF所致的皮肤成纤维细胞腺苷酸合成酶的升高。体外培养成纤维细胞时加入己酮可可碱，可产生2倍的胶原酶活性和减少胶原、胺基葡聚糖、纤维结合素的量。它还可以抑制IL-1及血小板源性生长因子所致的成纤维增殖。

己酮可可碱可以增加脑缺血区的血液供应而无倒流现象，改善局部循环，增加脑皮质及脑脊液的氧张力及ATP，增加脑氧耗量及cAMP；增加脑的糖利用，减少脑水肿，有抑制肾上腺素的作用。

随着年龄的增大，老年人疾病增多，除了药物治疗，平常还需要加强锻炼，增强体质，控制高血压、高血脂及糖尿病等全身慢性疾病，保持均衡饮食，多吃新鲜蔬果。减少烟、酒、咖啡等带来的刺激，维持合理营养：老年人饮食要新鲜、清洁、安全，没有致病微生物和有毒、有害物质。饮食要有合理的营养成分，少吃高脂肪、高胆固酪食品，宜常进食京食及富有钙、磷脂的食品，如豆制品、蛋类、蔬菜、水果等。同时，饮食应有规律。避免过饥过饱。 4、市场分析

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己酮可可碱系黄嘌呤类衍生物，为脑循环及末梢血管循环障碍改善剂，具有扩张脑血管及外周血管的作用，同时能恢复和增强红细胞的变形能力，增加纤维蛋白溶解酶的活性，降低血液薪滞度，抑制血小板聚集，从而增加动脉和毛细血管血流量，改善脑和四肢的血液循环。此外，本药还能改善缺氧组织的氧化能力，对支气管平滑肌亦有舒张作用。

目前国内只有石药集团欧意药业有限公司获得生产批件，除缓释片外，己酮可可碱还有注射液、粉针、肠溶片等剂型。而我国人口不断老龄化，老年疾病急剧增加，依据供求关系，该药的市场前景是相当大的。 三、品种特点 1、理化特点

己酮可可碱为白色粉末或颗粒；有微臭，味苦。在三氯甲烷中易溶，在水或乙醇中溶解，在乙醚中微溶。 2、药理作用 2.1药效学

本药可以改善红细胞的变形能力，降低纤维蛋白的浓度，抑制血小板聚集，从而改善缺血组织的微循环，但对中枢神经系统无刺激作用。 2.2作用机制 2.2.1.免疫抑制作用

己酮可可碱可以降低中性粒细胞(PMN)的粘附聚集能力，抑制PMN的膜补体c3受体的表达，增加PMN及单核细胞的变形能力，抑制白介素1(IL-1)、白介素12和细胞粘附分子等的表达，减少粒细胞氧自由基生成，减少后者造成的粒细胞凋亡。它还可以降低肿瘤坏死因子(TNFa)的转录水平。但它对肺泡巨噬细胞(AM)和血单核细胞有不同的影响，前者只有TNFa被抑制，而后者的粒一巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)也被抑制，因此，使用己酮可可碱时必须考虑它对GN-CSF的不良影响。

2.2.2.血液流变学作用及扩张血管作用

己酮可可碱能增加细胞膜的三磷酸腺苷量而改善细胞膜的变形能力，制止微血管收缩和红细胞、血小板聚集，抑制过氧化物释放和血小板活化因子激发，刺激组织纤维蛋白酶原活化因子释放，提高血浆酶和抗凝血酶Ⅲ的水平，从而能降

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化学药品6类 己酮可可碱缓释片 No.3

低血液粘滞度，抗凝、促纤溶、扩血管。 2.2.3.增加细胞内环磷酸腺苷(c-AMP)

己酮可可碱通过抑制细胞磷酸二酯酶，减少c-AMP水解为5r-磷酸腺苷，使胞内cAMP升高，引起细胞发生相应的变化:抑制AM的ca2＋内流，降低内皮细胞表面黏附性，阻止肌蛋白收缩，防止细胞间隙连接变窄，降低血管通透性，增加心肌细胞收缩力和精子糖酵解。

2.2.4.改善组织细胞功能恢复下降的细胞功能，改善组织供氧、供血。其舒张血管和增加微循环血流的机制为: (1)血管平滑肌内cAMP增加；

(2)内皮细胞释放前列腺素，TNFa分泌减少；

(3)血管平滑肌松弛和全身血黏度下降，改善小动脉血管，从而保持或提高内脏器官的渗透性，预防和阻止多器官功能衰竭和菌血症的恶化。 2.2.5.抗纤维化作用

己酮可可碱抑制TNF所致的皮肤成纤维细胞腺苷酸合成酶的升高。体外培养成纤维细胞时加入己酮可可碱，可产生2倍的胶原酶活性和减少胶原、胺基葡聚糖、纤维结合素的量。它还可以抑制IL-1及血小板源性生长因子所致的成纤维增殖。

2.2.6.对脑的作用

己酮可可碱可以增加脑缺血区的血液供应而无倒流现象，改善局部循环，增加脑皮质及脑脊液的氧张力及ATP，增加脑氧耗量及cAMP；增加脑的糖利用，减少脑水肿，有抑制肾上腺素的作用。 3、药代动力学［1］、［4］

本药不与血浆蛋白结合，主要在肝脏代谢，通过肾脏排泄，其原型药物及代谢产物的消除半衰期约为0.5-1.5小时。严重肾功能不全者，其排泄速度减慢。己酮可可碱口服吸收较好，口服用药，大约有药物的47％，以代谢物的形式在尿中发现。

本品口服后，迅速而完全地由肠道吸收，并且第一时相的各种代谢产物在血浆中迅速出现，达峰浓度在1小时之内,但肝首过效应明显。主要代谢产物Ⅰ1-(5-羟已酰)-3,7-二甲黄嘌呤和代谢产物V1-(3-羧丙基)-3,7-二甲黄嘌呤及血浆中浓度

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