儿科学 第七版 第十五章 造血系统疾病

【临床表现】 贫血、黄疸、脾大是本病三大特征，而且在慢性溶血性贫血的过程中易出现急性溶血发作。 发病年龄越小，症状越重。新生儿期起病者出现急性溶血性贫血和高胆红素血症；婴儿和儿童 患者贫血的程度差异较大，大多为轻至中度贫血。黄疸可见于大部分患者，多为轻度，呈间歇 性。几乎所有患者有脾大，且随年龄增长而逐渐显著，溶血危象时肿大明显。肝脏多为轻度肿 大。未行脾切除人年长儿可并发色素性胆石症。偶见踝部溃疡。

在慢性病程中，常因感染、劳累或情绪紧张等因素诱发“溶血危象”：贫血和黄疸突然加重， 伴有发热、寒战、呕吐，脾大显著并有疼痛。也可出现“再生障碍危象”：表现为以红系造血受 抑为主的骨髓造血功能暂时性抑制，出现严重贫血，可有不同程度的白细胞和血小板减少。后 者与微小病毒（parvovirus）感染有关，呈自限性过程，持续数天或1～2 周缓解。

【实验室检查】

1．外周血象 贫血多为轻至中度，发生危象时可呈重度；网织红细胞升高；MCV和MCH 多 正常，MCHC 可增加；白细胞及血小板多正常。外周血涂片可见胞体小、染色深、中心浅染 区消失的球形红细胞增多，是本病的特征，约占红细胞数的0.2～0.4 。仅少数患者球形红细胞 数量少或红细胞形态改变不明显。

2．红细胞渗透脆性试验 大多数病例红细胞渗透脆性增加，0.5％～0.75％盐水开始溶血， 0.40％完全溶血。24 小时孵育脆性试验则100％病例阳性。

3．其他 溶血的证据如血清间接胆红素和游离血红蛋白增高，结合珠蛋白降低，尿中尿胆 原增加。红细胞自身溶血试验阳性，加入葡萄糖或ATP可以纠正。骨髓象示红细胞系统明显增 生，但有核红细胞形态无异常。酸化甘油试验阳性。采用十二磺酸钠聚丙烯酰胺凝胶电泳或放 射免疫法测定膜蛋白含量有助于判断膜蛋白的缺陷。分子生物学方法可确定基因突变位点。

【诊断和鉴别诊断】 根据贫血、黄疸、脾大等临床表现，球形红细胞增多，红细胞渗透脆性增加即可作出诊断；

阳性家族史更有助于确诊。对于球形红细胞数量不多者，可作孵育后红细胞渗透脆性试验和自 身溶血试验，如为阳性有诊断意义。须注意铁缺乏时红细胞渗透脆性可降低，当本病合并缺铁 时，红细胞渗透脆性可能正常。自身免疫性溶血患者既有溶血的表现，球形红细胞亦明显增多， 易与本病混淆，Coombs试验阳性，肾上腺皮质激素治疗有效等可资鉴别。轻型HS溶血发作时 可误为黄疸型肝炎，应注意鉴别。

【治疗】

1．一般治疗 注意防治感染，避免劳累和情绪紧张。适当补充叶酸。 2．防治高胆红素血症 见于新生儿发病者（参阅新生儿黄疸节）。

3．输注红细胞 贫血轻者无需输红细胞，重度贫血或发生溶血危象时应输红细胞。发生再 生障碍危象时除输红细胞外，必要时予输血小板。

4．脾切除或大部分脾栓塞 脾切除对常染色体显性遗传病例有显著疗效，术后黄疸消失、 贫血纠正，不再发生溶血危象和再生障碍危象，红细胞寿命延长，但不能根除先天缺陷。手术 应

于5 岁以后进行，因过早切脾可降低机体免疫功能，易发生严重感染。若反复再生障碍危象 或重度溶血性贫血致生长发育迟缓时，则手术年龄可提早。切脾时注意有无副脾，如有应同时 切除。为防止术后感染，应在术前1～2 周注射多价肺炎球菌疫苗，术后应用长效青霉素预防 治疗1 年。脾切除术后血小板数于短期内升高，如PLT>800×109/L，应予抗血小板凝集药物如 双嘧达莫等。有报告开展大部分脾栓塞或腹腔镜脾切除术治疗HS，近期疗效良好，远期疗效有 待进一步观察。

二、红细胞葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症

红细胞葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G-6-PD）缺乏症是一种性连锁不完全显性红细胞酶缺陷病。 本病分布遍及世界各地，估计全世界有2 亿以上的人患有G-6-PD缺陷。在我国，此病主要见于 长江流域及其以南各省，以云南、海南、广东、广西、福建、四川、江西、贵州等省（自治区） 的发病率较高，北方地区较为少见。

【遗传学】

本病是由于调控G-6-PD 的基因突变所致。G-6-PD基因定位于X染色体长臂2区8带（Xq28）， 全长约18.5Kb，含13 个外显子，编码515 个氨基酸。男性半合子和女性纯合子均表现为G6PD 显著缺乏；女性杂合子发病与否，取决于其G-6-PD缺乏的细胞数量在细胞群中所占的比例，在 临床上有不同的表现度，故称为不完全显性。

迄今，G-6-PD基因的突变已达122种以上；中国人（含海外华裔）的G-6-PD基因突变型即 有17 种，其中最常见的是nt1376G→T（占57.6%）、nt1388G→A（占14.9%），其他突变有nt95A →G、nt493A→G、nt1024G→T等。同一地区的不同民族其基因突变型相似，而分布在不同地区 的同一民族其基因突变型则差异很大。

【发病机制】

目前认为服用氧化性药物（如伯氨喹啉）诱发溶血的机制为：G-6-PD在磷酸戊糖旁路中是 6-磷酸葡萄糖（G-6-P）转变为6-磷酸葡萄糖酸（G-6-PG）反应中必需的酶。G-6-PD缺乏时， 使还原型三磷酸吡啶核苷（NADPH）减少，不能维持生理浓度的还原型谷胱甘肽（GSH）。从 而使红细胞膜蛋白和酶蛋白中的巯基遭受氧化，破坏了红细胞膜 的完整性。NAGPH减少后， 使高铁血红蛋白（MHb）不能转变为氧合血红蛋白，MHb增加致红细胞内还可溶性变性珠蛋白 小体（Heinz body）形成明显增加，红细胞膜变硬，通过脾脏时被破坏，导致溶血。新生的红 细胞G-6-PD活性较高，对氧化剂药物有较强的“抵抗性”，当衰老红细胞酶活性过低而被破坏 后，新生红细胞即代偿性增加，故不再发生溶血，呈“自限性”。蚕豆诱发溶血的机理未明， 蚕豆浸液中含有多巴、多巴胺、蚕豆嘧啶类、异脲咪等类似氧化剂物质，可能与蚕豆病的发病 有关，但很多G-6-PD缺乏者在进食蚕豆后并不一定发病，故认为还有其它因素参与，尚有待进 一步研究。

【临床表现】

根据诱发溶血的不同原因，可分为以下5 种临床类型。

1．伯氨喹啉型药物性溶血性贫血 是由于服用某些具有氧化特性的药物而引起的急性溶 血。此类药物包括：抗疟药（伯氨喹啉、奎宁等），镇痛退热药（阿司匹林、安替比林等），硝 基呋喃类，磺胺类药，砜类药，萘苯胺，大剂量维生素K，丙磺舒，川莲，腊梅花等。常于服 药后1～3 天出现急性血管内溶血。有头晕、厌食、恶心、呕吐、疲乏等症状，继而出现黄疸、 血红蛋白尿，溶血严重者可出现少尿、无尿、酸中毒和急性肾衰竭。溶血过程呈自限性是本病 的重要特点，轻症的溶血持续1～2 天或1 周左右临床症状逐渐改善而自愈。

2．蚕豆病 常见于10 岁以下小儿，男孩多见，常在蚕豆成熟季节流行，进食蚕豆或蚕豆 制品（如粉丝）均可致病，母亲食蚕豆后哺乳可使婴儿发病。通常于进食蚕豆或其制品后24～ 48 小时内发病，表现为急性血管内溶血，其临床表现与伯氨喹啉型药物性溶血相似。

3．新生儿黄疸 在G-6-PD缺乏症高发地区由G-6-PD缺乏引起的新生儿黄疽并不少见。感染、 病 理产、缺氧、给新生儿哺乳的母亲服用氧化剂药物、或新生儿穿戴有樟脑丸气味的衣服等均 可诱发溶血，但也有不少病例无诱因可查。黄疸大多于出生2～4 天后达高峰，半数患儿可有 肝脾肿大，贫血大多数为轻度或中度，重者可致胆红素脑病。

4．感染诱发的溶血 细菌、病毒感染可诱发G-6-PD缺乏者发生溶血，一般于感染后几天之 内突然发生溶血，程度大多较轻，黄疸多不显著。

5．先天性非球形细胞性溶血性贫血（CNSHA） 在无诱因情况下出现慢性溶血，常于婴儿 期发病，表现为贫血、黄疸、脾大，可因感染或服药而诱发急性溶血。约有半数病例在新生儿 期以高胆红素血症起病。

【实验室检查】

1．红细胞G-6-PD缺乏的筛选试验 常用3 种方法：

（1）高铁血红蛋白还原实验：正常还原率>0.75；中间型为0.74～0.31；显著缺乏者<0.30。 此试验可出现假阳性或假阴性，故应配合其他有关实验室检查。

（2）荧光斑点试验：正常10 分钟内出现荧光；中间型者10～30 分钟出现荧光；严重缺 乏者30 分钟仍不出现荧光。本试验敏感性和特异性均较高。

（3）硝基四氮唑蓝（NBT）纸片法：正常滤纸片呈紫蓝色，中间型呈淡蓝色，显著缺乏 者呈红色。

2．红细胞G-6-PD活性测定 这是特异性的直接诊断方法，正常值随测定方法而不同： （1）世界卫生组织（WHO）推荐的Zinkham法为12.1 IU/gHb±2.09 IU/gHb。

（2）国际血液学标准化委员会（SICSH）推荐的Clock与Mclean法为8.34 IU/gHb±1.59 IU/gHb。

（3）NBT 定量法为13.1～30.0 BNT单位。

（4）近年开展的G-6-PD/6-PGD比值测定，可进一步提高杂合子检出率，正常值为成人1.0～ 1.67，脐带血1.1～2.3，低于此值为G-6=PD缺乏。

3．变性珠蛋白小体生成试验 在溶血时阳性细胞>0.05，溶血停止时呈阴性。不稳定血红蛋 白病患者此试验亦可为阳性。

【诊断】 阳性家族史或过去病史均有助于临床诊断。病史中有急性溶血特征，并有食蚕豆或服药物

史，或新生儿黄疸，或自幼即出现原因未明的慢性溶血者，均应考虑本病。结合实验室检查即 可确诊。

【治疗】 对急性溶血者，应去除诱因。在溶血期应供给足够水份，注意纠正电解质失衡，口服碳酸

氢钠，使尿液保持碱性，以防止血红蛋白在肾小管内沉积。贫血较轻者不需要输血，去除诱因 后溶血大多于1 周内自行停止。严重贫血时，可输给G-6-PD正常的红细胞1～2 次。应密切注 意肾功能，如出现肾功能衰竭，应及时采取有效措施。

新生儿黄疸可用蓝光治疗，个别严重者应考虑换血疗法，以防止胆红素脑病的发生。 【预防】

在G-6-PD缺陷高发地区，应进行群体G-6-PD缺乏症的普查；已知为G-6-PD缺乏者应避免 进食蚕豆及其制品，忌服有氧化作用的药物，并加强对各种感染的预防。

三、地中海贫血

地中海贫血又称海洋性贫血（thalassemia）、珠蛋白生成障碍性贫血，是遗传性溶血性贫血 的一组疾病。其共同特点是珠蛋白基因的缺陷使一种或几种珠蛋白肽链合成减少或不能合成， 导致血红蛋白的组成成分改变。本组疾病的临床症状轻重不一。

本病以地中海沿岸国家和东南亚各国多见，我国长江以南各省均有报道，以广东、广西、 海南、四川、重庆等省区发病率较高，在北方较为少见。

【病因和发病机制】 正常人血红蛋白（Hb）中的珠蛋白含四种肽链，即α 、β 、γ 和δ 。根据珠蛋白肽链组合 的不同形成三种血红蛋白，即HbA（α2β2）、HbA2（α2δ2）和HbF（α2γ2）。当遗传缺陷时，珠蛋 白基因缺失或点突变后，珠蛋白肽链合成障碍，从而出现慢性溶血性贫血。根据肽链合成障碍 的不同，分别称为α 、β 、δβ 和δ 等地中海贫血。其中以β 和α 地中海贫血较为常见。 1．β地中海贫血 人类β珠蛋白基因簇位于第11号染色体短臂l区2节（11p1.2）。β地中海贫 血（简称β地贫）的病因主要是由于该基因的点突变，少数为基因缺失。基因缺失和有些点突 变可致β链的生成完全受抑制，称为β地贫；有些点突变或缺失使β链的生成部分受抑制，则称 为β地贫。染色体上的二个等位基因突变点相同者称为纯合子；同源染色体上只有一个突变点 者称为杂合子；等位基因的突变点不同者称为双重杂合子。

重型β 地贫是β或β地贫的纯合子或β与β地贫双重杂合子状态。因β链生成完全或几乎 完全受到抑制，以致含有β 链的HbA合成减少或消失，而多余的α 链则与γ 链结合而成为HbF （α2γ2），使HbF明显增加。由于HbF的氧亲合力高，致患者组织缺氧。过剩的α 链沉积于幼红 细胞和红细胞中，形成α 链包涵体附着于红细胞膜上而使其变僵硬，在骨髓内大多被破坏而导 致“无效造血”。部分含有包涵体的红细胞虽能成熟并被释放至外周血，但当它们通过微循环时 就容易被破坏；这种包涵体还影响红细胞膜的通透性，从而导致红细胞的寿命缩短。所以，患 儿在临床上呈慢性溶血性贫血。贫血和缺氧刺激红细胞生成素的分泌量增加，促使骨髓增加造 血，因而引起骨骼的改变。贫血使肠道对铁的吸收增加，加上在治疗过程中的反复输血，使铁 在组织中大量贮存，导致含铁血黄素沉着症。

轻型地贫是β

0

0

+

0

+

0

+

或β

+

地贫的杂合子状态，β 链的合成仅轻度减少，故其病理生理改变极轻 +

微。中间型β 地贫是一些β地贫的双重杂合子和某些地贫变异型的纯合子或双重杂合子状态， 其病理生理改变介于重型和轻型之间。

2．α 地中海贫血 人类α珠蛋白基因簇位于第16号染色体短臂末端（16p13.3）。每条染色体 各有2个α 珠蛋白基因，一对染色体共有4 个α珠蛋白基因。大多数α 地中海贫血（简称α 地贫） 是由于α 珠蛋白基因的缺失所致，少数由基因点突变造成。若仅是一条染色体上的一个α 基因 缺失或缺陷，则α 链的合成部分受抑制，称为α地贫；若每一条染色体上的2 个α 基因均缺失 或缺陷，则无α 链合成，称为α0地贫。

重型α 地贫是α0 地贫的纯合子状态，其4个α 珠蛋白基因均缺失或缺陷，以致完全无α 链 生成，因而含有α 链的HbA、HhA2和HbF的合成均减少。患者在胎儿期即发生大量γ 链合成γ4

（HbBart’s）。HbBart’s对氧的亲合力极高，造成组织缺氧而引起胎儿水肿综合征。中间型α 地 贫是α0 和α+ 地贫的双重杂合子状态，是由3 个α 珠蛋白基因缺失或缺陷所造成，患者仅能合 成少量α 链，其多余的β链即合成HbH（β4）。HbH对氧亲合力较高，又是一种不稳定血红蛋白， 容易在红细胞内变性沉淀而形成包涵体，造成红细胞膜僵硬而使红细胞寿命缩短。

+

数量的α 链合成，故有相当病理生理改变轻微。静止型α 地贫是α地贫杂合子状态，它仅有一 个

α基因缺失或缺陷，α 链的合成略为减少，病理生理改变非常轻微。

+

轻型α 地贫是α+ 地贫纯合子或α0地贫杂合子状态，它仅有2 个α 珠蛋白基因缺失或缺陷，

【临床表现和实验室检查】

1．β 地中海贫血 根据病情轻重的不同，分为以下3型。

（1）重型：又称Cooley贫血。患儿出生时无症状，至3～12个月开始发病，呈慢性进行性 贫血，面色苍白，肝脾大，发育不良，常有轻度黄疸，症状随年龄增长而日益明显。由于骨髓 代偿性增生导致骨骼变大、髓腔增宽，先发生于掌骨，以后为长骨和肋骨；1 岁后颅骨改变明