3.2.P.5.5杂质谱分析模板的整理

3.2.P.5.5杂质谱分析模板的整理

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首先列出产品的杂志谱列表，比如： ****产品杂质情况分析表 分类 名称 化学结构式 (CHEMDRAW) 溶剂来源 步骤1,2 步骤2 步骤1，3 步骤2,3 精制步骤 控制限度 杂质来源 备注1 备注2 ≥99.5% ≤0.1% 限度 600ppm 目标产物 原料引入 工艺杂质 （副产物） 杂质C 杂质D 有机潜在杂质 杂质E IMP-1 IMP-2 IMP-3 IMP-4 IMP-5 溶剂残留 二氯甲烷 三乙胺 甲醇 四氢呋喃 乙酸乙酯 无机杂质 2、 3、 4、 1、 溶剂名称 手性异构体 氧化杂质 热降解杂质 起始物料 中间体 USP提到的杂质 种类 2 2 3 USP不同路线杂质？ 限度 600ppm 3000ppm 5000ppm 是否基毒 药物 成品 有机杂质 目标化合物 杂质A 杂质B 溶剂种类ICH分类 说明用到的无机原料和试剂，比如干燥用的硫酸镁，路易斯酸催化用的四氯化钛，加氢用的钯碳铂碳等。 说明这些无机杂质做或者不做常规检查的依据：物料毒性依据，去除途径。 对特殊重金属制定控制策略和检测策略：比如使用氧化汞造成的汞残留。 说明采用重金属检查法控制一般常规重金属。 其他试剂 类别 催化剂 氧化剂 脱甲基试剂 名称 二甲基吡啶 DMP 三氟化硼乙醚 去除策略 水洗去除 淬灭，构型转化后水洗去除 精馏脱除 控制策略

反应过程的描述： 1、

详细的反应方程式，包括结构式，反应温度，所有试剂，助剂，溶剂，催化剂等。

2、

结合CTD资料的其他部分，对物料控制进行说明，包括起始物料、其他原料、溶剂、辅料（活性炭，硅藻土，硅胶等。）。

3、

起始物料说明。起始物料符合广泛、易得、质量稳定，适合保存运输等的原则；还应对多个供应商提供的多批次物料进行质量研究，同供应商签署的质量协议以及供应商工艺变更告知义务等协议。比如头孢克洛，要对起始物料7-ACCA的工艺、杂质控制和质量情况进行详细的说明。

4、

说明制定起始物料的质量控制策略的依据，比如头孢克洛的起始物料7-ACCA的关键杂质△异构体，结合工艺和实验数据，说明杂质产生来源，分布，控制策略等。第2、3、4内容可以在CTD的其他部分，比如物料说明部分进行。但是本部分内容讨论的展开需要物料控制说明作为基本的理论依据。

5、

关于ICH的杂质鉴定、报告和质控限度：主要参考ICHQ3A（R2）到ICHQ3D的相关规定

阈值（原料药）

最大日剂量 ??2 克/天 > 2 克/天 报告阈值 0.05% 0.03% 鉴定阈值 界定阈值 0.10% 或每天摄入 1.0 0.15%或每天摄入 1.0 mg mg (取阈值低者) (取阈值低者) 0.05% 0.05%

结合上述反应过程对杂质谱进行分析，主要分起始物料引入杂质，反应杂质，降解杂质等。

第一部分：起始物料引入的杂质分析（比如头孢克洛的起始物料7-ACCA引入的杂质）

HNOOBrHNOKSHNODMF/CH2Cl2HNSONO2+NO2OOC16H17KN2O4SMW: 372.48OC7H6BrNO2MW: 216.03C23H23N3O6SMW: 469.51HNPAAOOHOSNOONTMPtolueneNO2HOSNOHCH2Cl2/CH3OHO3, TMPNHOSNOHOHONO2CH2Cl2ONO2C23H23N3O7SMW: 485.51C23H21N3O5SMW: 451.49C22H19N3O6SMW: 453.47CH2Cl2/TEBACTsClHn-methylmorpholinemorpholineNOSNOHNONO2O1) Br2-pyrindineCH2Cl22) aq. HCl/MeOHHNOONOSOHONO2C22H19N3O7SMW: 469.47C26H26N4O6SMW: 522.571) (PhO)3P/CH2Cl2Cl2/Pyridine2) N,N-dimethyl aniline, PCl5 iBuOHHClH2NONOSClOHClNa2S2O4acetone/H2ONO2H2NOHNOSClOHC14H12ClN3O5SMW: 406.00C7H7ClN2O3SMW: 234.66

1、 无机杂质：说明引入情况和消除渠道；以及相关的控制方法和标准以及依据。比如上述列表中的钯元素控制。

2、 3、

普通有机杂质。

对映异构体（根据品种的情况具体分析）；考察不同的对应异构体对最终产品质量的影响情况。

4、 非对映异构体：比如ACCA的△异构体；还包括非对应异构体自身的各种对映体。

第二部分：反应的每个步骤引入的杂质：需要结合实际反应监控（HPLC，LC-MS为主）过程对杂质消除过程以及对后续的影响进行实际说明。这个内容主要在工艺描述部分进行，本部分引用工艺描述内容。 1、 2、 3、

步骤1引入的杂质。 步骤2引入的杂质。

步骤3引入的杂质。以及后续的步骤产生的杂质以及消除过程和简单的控制描述……

4、

精制过程引入的杂质。

第三部分：结合小试中试数据汇总列表、方法适用性、实际检测结果等内容说明各个有机杂质的分布情况。

第四部分：潜在杂质在成品中的检测结果 杂质名称 IMP-1(对映体) IMP-2（异构体） IMP-3 IMP-4 IMP-5 第五部分：自制原料与原研片杂质对比：

样品来源及检测项目 批号 对映异构体 有关物质 具体杂质 单个未知杂质 总杂质 纯度 自制原料药 批号 原研片A 批号 原研片B 批号 杂质来源 原料引入 原料引入，工艺杂质 中间体残留 工艺杂质 工艺杂质 20170628批 N.D N.D N.D 0.02% N.D 20170630批 0.001% N.D N.D 0.017% N.D 20170702批 N.D N.D 0.002% 0.023% N.D N.D表示未检出 对上述表格进行综述性总结。主要是用不同来源的样品的液相图谱和列表数据进行对比性说明。